氨基的保护与脱保护...

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1、药明康德新药开发有限公司 氨基的保护与脱保护 化学合成部执行主任:马汝建 经典化学合成反应讲座(四 ) 药明康德版权所有 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 2 1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯 丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa ）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基 3. 常见的烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧

2、基苄基(PMB) 、苄基(Bn) 常见氨基保护基 2 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 3 氨基保护基的选择策略 最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成

3、为稳定的 ；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。 3 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 4 第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基 4 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 5 1.1 苄氧羰基的引入 用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨基 酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐 或三乙胺来中和反应所产生的HC

4、l。此外，Cbz-ONB（4- O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的 导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于亲核性 不足，与该试剂不反应 5 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 6 1.1.1 苄氧羰基的引入示例 6 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 7 1.1.2 苄氧羰基的脱去 1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用

5、化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。 苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法 7 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 8 1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点 苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物. 8 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 9 1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一） 9 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 10 1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二） 10 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 11 1.2 叔丁氧羰基 除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成

6、中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc- 氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。 11 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 12 1.2.1 叔丁氧羰基的引入 游离氨基

7、在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用 Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。 叔丁氧羰基的引入一般方法: 12 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 13 1.2.2 叔丁氧羰基的引

8、入示例(一) 13 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 14 1.2.3 叔丁氧羰基的脱去 Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA（ TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会带 来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺 等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用HCl/ 二氧六环比较多见。 叔丁氧羰基的脱去: 14 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 15 1.2.3 叔丁氧羰基的脱去 一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合

9、使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断裂 。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择性脱 Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH,其可 将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相对是稳 定的（在TBS存在，用稀一些的1020 TFA） 在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。 15 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 16 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如

10、苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲醚 、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也 可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺 上的Boc？ 1.2.3 叔丁氧羰基的脱去 16 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 17 1

11、.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例 17 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 18 1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例 18 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 19 1.2.5 叔丁氧羰基的脱去 19 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 20 1.3.笏甲氧羰基(Fmoc) Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它的 存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它较易 由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释 出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用 H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可与酸脱去的保 护基搭配而用于液相

12、和固相的肽合成。 笏甲氧羰基的特点: 20 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 21 1.3.1笏甲氧羰基的引入 用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可以 得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63），所 得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基 酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸(一般不能用强 碱)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚胺基)在乙腈/水中 导入，该方法在制备氨基酸衍生物时很少低聚肽 生成。目前我们一般更倾向于用Fmoc-OSu上FMoc. 笏甲氧羰基的引入一般方法: 21 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 22 1.3.

13、2 笏甲氧羰基的引入示例 22 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 23 1.3.3 笏甲氧羰基的脱去 Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单的 胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。Fmoc- ValOH在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20%的哌 啶较快。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮 、DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF在室温的 脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差，具有空间 位阻的胺其脱除效果最差。

14、一般我们在常规合成（液相反应）不 经常性使用该保护基的原因：.对碱过于敏感；.反应的副产 物。 23 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 24 1.3.4 笏甲氧羰基的脱去示例 24 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 25 1.4.烯丙氧羰基(Alloc) 同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同，它对酸、碱等都很稳 定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可选择性去保护， 而它的脱去则通常在Pd(0)的存在下进行 Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同 氨基化合物反应则可得到Alloc保护的氨基衍生物。 烯丙氧羰基的特点 : 烯丙氧羰基的引入

15、: 25 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 26 1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例 26 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 27 1.4.2 烯丙氧羰基的脱去 Alloc保护基对酸、碱等都有较强的稳定性，它们通常只用 Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。 在异戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT /CH3CN/Et3N/H2O去保护，但随时间的增加，这些酯也会反应 ，并且氨基甲酸异戊烯酯和烯丙基碳酸酯同样被断裂。 当加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐时，Pd(PPh3)2Cl2/ Bu3SnH可将Alloc基

16、转变为其它的胺衍生物。另外，Alloc也 可在Pd(PPh3)4和HCOOH/TEA或AcOH/NMO催化脱去。 27 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 28 1.4.3 烯丙氧羰基的脱去示例 28 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 29 1.5 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和Alloc 不同，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在它的存 在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而它的脱去 则通常在氟负离子进行。如TBAF、TEAF和HF等。 一般情况下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有机溶剂，碱的存在下 同氨基化合物反应则可得到Teoc保护的氨基衍生物 三甲基硅乙氧羰基的引入: 29 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 30 1.5.1