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1、华中科技大学 博士学位论文 IGFBP-3基因多态性与结直肠癌易感性的研究 姓名：向浩 申请学位级别：博士 专业：流行病与卫生统计学 指导教师：聂绍发 20090501 华 中 科 技 大 学 公 共 卫 生 学 院 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 公 共 卫 生 学 院 博 士 学 位 论 文 1 IGFBP-3 基因多态性与结直肠癌易感性的研究 基因多态性与结直肠癌易感性的研究 博士研究生：向 浩 导 师：聂绍发教授 摘 要 目的：目的： 探讨武汉市居民结直肠癌易感性有关的危险因素和保护因素； 探讨编码 IGFBP-3（胰岛素样生长因子结合蛋白-3）基因的 A-202C (
2、rs2854746)和 G2133C (rs2854744)单核苷酸多态性位点变异与结直肠癌易感性的关系； 明确 IGFBP-3 基因 单体型与结直肠癌易感性的关系； 探讨 IGFBP-3 基因多态性与相关环境暴露因素之 间交互作用与结直肠癌易感性的关系。 方法：方法：采用以医院为基础的病例对照研究设计。选择 2007 年 5 月至 2008 年 5 月武汉市 病理确诊的新发大肠癌患者 202 例， 从另一家医院选择该地区未患肿瘤和消化道疾病的 其他科室住院病人 212 例作为对照。采用统一的调查问卷对病例和对照进行调查，并按 相同的条件和标准采集病例和对照的血液样本。采用单因素及多因素 Lo
3、gistic 回归分析 与结直肠癌易感性有关的危险因素和保护因素，用 Taqman MGB 荧光定量 PCR 技术分 析基因多态性的基因型，运用单因素及多因素 Logistic 回归分析基因多态性与结直肠癌 易感性的关系，运用 PHASE 软件进行单体型分析，用相加模型分析基因与环境相关危 险因素之间的潜在交互作用。 结果：结果： 在调整了性别，年龄，吸烟，饮酒和 BMI 指数等因素后，对环境暴露因素进 行Logistic回归分析发现： 直系亲属肿瘤史 （2.571， 95%CI=1.421-4.127） 、 喜食畜肉 （2.051， 95%CI=1.123-3.417） 、 烧烤 （1.75
4、4， 95%CI=1.035-3.451） 、 油炸 （1.713， 95%CI=1.005-2.841） 和烟熏味食物（3.294，95%CI=1.105-8.946）是结直肠癌的危险因素，而中轻度体力活 动（0.374，95%CI=0.145-0.745）与喜食新鲜蔬菜（0.652，95%CI=0.425-0.986）是大肠 华 中 科 技 大 学 公 共 卫 生 学 院 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 公 共 卫 生 学 院 博 士 学 位 论 文 2 癌的保护因素。 调整了性别、 年龄、 吸烟、 饮酒和 BMI 指数之后， IGFBP-3 的 A-202C 多态性未见与
5、结直肠癌易感性的统计学关联（1.16，95%CI=0.77-1.74） ，而 IGFBP-3 的 G2133C 多态性与结直肠癌易感性统计学关联有显著性意义， 携带 GC 杂合子相对于 GG 纯合子的个体结直肠癌易感性增加约 50%（1.50，95%CI=1.00-2.24） ，而携带 GC 杂合 子和 CC 纯合子的两类人群相对于野生型的 GG 纯合子的结直肠癌易感性增加 56% （1.56，95%CI=1.05-2.29） 。 IGFBP-3 基因两个多态性位点存在 7 个常见的单体型， 其中单体型 GA/CA 在病例组和对照组分布的差异有统计学意义，其相对于野生型的 GA/GA 单体型，
6、调整 OR 值为 1.99 (95%CI=1.15-3.41)。 IGFBP3 基因 A-202C 基因与 轻中度体力活动、喜食畜肉、喜食烧烤、喜食油炸类食物、喜食烟熏味食物等不存在交 互作用，而与直系亲属肿瘤史存在交互作用，属于正相加交互作用模型。G2133C 基因 多态性不与直系亲属肿瘤史、轻中度体力活动、喜食烧烤、喜食烟熏味食物存在交互作 用，而与喜食畜肉、喜食油炸类食物存在正相加交互作用。 结论：结论： 传统的危险因素仍是目前武汉市人群中结直肠癌发病的主要原因，因此在人 群中培养健康的生活方式，宣传良好的饮食习惯是预防结直肠癌的主要措施。 IGFBP-3 基因 A-202C 多态性位点
7、未能发现与结直肠癌易感性有关，但 G2133C 基因多 态性与结直肠癌易感性显著相关。 IGFBP-3 基因的部分单体型结直肠癌易感性显著相 关。 IGFBP-3 基因 A-202C、G2133C 多态性与环境暴露因素如直系亲属肿瘤史、喜食 畜肉、喜食油炸类食物等之间存在不同程度的交互作用。 结直肠癌是由遗传因素与 环境因素共同作用的结果， 研究它们之间的相互关系对阐明结直肠癌的危险因素及发病 机理有重要意义。 关键词：关键词：结直肠癌；病例对照研究；胰岛素样生长因子结合蛋白；基因多态性；交互作用 华 中 科 技 大 学 公 共 卫 生 学 院 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学
8、公 共 卫 生 学 院 博 士 学 位 论 文 3 An Epidemiological study of IGFBP-3 and Susceptibility of Colorectal Cancer Applicant : Xiang hao Supervisor: Prof. Nie Shao-Fa Abstract Objectives: To explore the risk factors and protective factors of susceptibility of CRC (Colorectal Cancer) in Wuhan City， To explore the
9、 association between the A-202C （rs2854746） and G2133C （rs2854744） polymorphism in IGFBP-3 (Insulin like growth factor binding protein-3) gene and CRC. To explore the association between haplotype of IGFBP-3 gene and CRC. To explore and assess the possible interaction effects between IGFBP-3 gene po
10、lymorphisms and environmental factors. Methods: A hospital based case-control study was performed in this study. A total of 202 cases were those onset CRC patients registered in one specific hospital in Wuhan. The controls were selected from patients without tumors and digestive diseases. The cases
11、and controls were interviewed with the same questionnaire, and the blood samples were drawn in terms of the same conditions and standards. Gene polymorphisms were determined by using Taqman MGB genotyping assay. Univariate and multiple logistic regression models were used to explore the association
12、between the genes polymorphisms and CRC. Haplotype analyses of these polymorphisms were performed using PHASE2.0 software. Additionally, the interaction between genes and environmental risk factors was assessed by multivariate logistic regression model. The odds ratio values (OR) was calculated by u
13、sing regression model to determine the addition effects among different factors and measure the interaction. Results: After adjustment for gendar, age, smoking status, alcohol consumption and BMI 华 中 科 技 大 学 公 共 卫 生 学 院 博 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 公 共 卫 生 学 院 博 士 学 位 论 文 4 index , univariate logistic re
14、gression demonstrated that some environmental exposure factors were correlated with the susceptibility of CRC. Among these factors, some were independent risk factors including direct relative history, high intake of red meat, firing, fried and smudging foods. The corresponding OR is 2.571 (95%CI=1.
15、421-4.127), 2.051 (95%CI=1.123-3.417)，1.754 (95%CI=1.035-3.451), 1.713 (95%CI=1.005-2.841) and 3.294 (95%CI=1.105-8.946) respectively. However, moderate physical work and high intake of fresh vegetables were protective factors, the corresponding OR is 0.374 (95%CI=0.145-0.745) and 0.652 (95%CI=0.425
16、-0.986)respectively. After adjustment for gendar, age, smoking, drinking and BMI index , for IGFBP-3 A-202C polymorphism, there was no significant difference in the distributions of genotypes between two groups. For IGFBP-3 G2133C polymorphism, unconditional logistic regression analyses revealed that participants carrying the G2133C GC heterozygote or CC homozygote had a
