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1、多西他赛注射液 0.5ml：20mg 工艺规程目录1. 产品概述.32. 产品批量.43. 生产地点.44. 物料一览表.45. 生产工艺流程.56. 主要设备一览表.67. 生产操作要求.68. 包装操作要求 .99. 技术安全、工艺卫生、劳动保护 .1010. 质量控制要求.1111. 技经指标计算、物料平衡计算及标准 .1212劳动组织与岗位定员.1213. 生产情况中的异常情况及处理 .1314. 文件修订历史.1311 产品概述1.1 产品名称通用名称：多西他赛注射液商品名：N/A汉语拼音： Duoxitasai Zhusheye化学结构式：N/A分子式：C 43H53NO141.2
2、 产品代码DC100200IN-F1.3 规格0.5ml： 20mg1.4 质量标准和国家药品标准国家标准编号：YBH04852009 企业标准编号：检测项目 法定标准 内控标准 检测方法性状 本品为黄色至棕黄色澄明黏稠液体本品为黄色至棕黄色澄明黏稠液体a) 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰应与对照品溶液主峰的保留时间一致a) 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰应与对照品溶液主峰的保留时间一致鉴别b) 薄层色谱法：供试品溶液所显主斑点与对照品溶液主斑点的颜色和位置应相同b) 薄层色谱法：供试品溶液所显主斑点与对照品溶液主斑点的颜色和位置应相同装量差异 5 1. 5pH 值
3、 pH 值应为 3.04.5 pH 值应为 3.04.5单个杂质：不得过 1.0 单个杂质：不得过 1.0总杂质：不得过 3.0 总杂质：不得过 3.0有关物质峰面积大于对照溶液主峰面积1/5 倍得杂质数：不得过 10 个峰面积大于对照溶液主峰面积1/5 倍得杂质数：不得过 10 个溶液的颜色 溶液应澄清； 溶液应澄清；与澄清度 颜色与黄色 3 号标准比色液比较，不得更深颜色与黄色 3 号标准比色液比较，不得更深乙醇 不得过 2.0（w/w） 不得过 2.0（w/w）可见异物 2. 应符合规定 3. 应符合规定不溶性微粒 每瓶中10m 的微粒数不得过 6000 个，25m 的微粒数不得过 60
4、0 个4. 每瓶中10m 的微粒数不得过6000 个，25m 的微粒数不得过 600 个水分 不得过 1.5（w/w） 不得过 1.5（w/w）无菌 应符合规定 应符合规定细菌内毒素 小于 0.25EU/ml 小于 0.25EU/ml含量 应为标示量的90.0105.0应为标示量的 92.0105.0 1.5 作用与用途本品属紫杉类化合物抗肿瘤药。 作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高 3 倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、
5、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。多西他赛适用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药，适用于使用以 顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。1.6 贮藏条件及有效期贮藏条件：遮光密封，在 2-8贮存。有效期：12 个月1.7 影响产品稳定性的因素顶空残氧量：5.02 产品批量10000 瓶3 生产地点*4 物料一览表4.1 原辅料清单：序号 物料名称 物料代码 质量标准 1000 瓶用量 供应商1 多西他赛 18102087 H3-QS-10062 20.0g *2
6、 聚山梨酯-80 18201030 H5-QS-22057 520.0g CRODA3 枸橼酸 18209140 H5-QS-22058 3.0g 湖南尔康制药有限公司每瓶装量 0.543g*：原料使用量=1000 瓶用量 /湿计含量 4.2 包装材料清单序号 物料名称 物料代码 质量标准 供应商1 8ml 钠钙玻璃模制注射剂瓶18304003 H5-QS-30144 山东省药用玻璃股份有限公司2 注射用镀膜卤化丁基胶塞 18305003 H5-QS-30072 新加坡西氏胶塞有限公司3 绿色铝塑组合盖 18306015 H5-QS-30168 富阳神龙制盖有限公司4 多西他赛注射液标签 18
7、401841 H5-QS-30010 上海集振印刷厂有限责任公司5 多西他赛注射液说明书 18402814 H5-QS-30009 台州印刷厂6 多西他赛注射液小盒 18403956 H5-QS-30012 杭州东泽印务有限公司7 多西他赛注射液大箱 18404850 H5-QS-30013 台州森林彩印包装有限公司5 生产工艺流程图100000 级 10000 级 100 级寄 库装 箱原辅料西 林 瓶 胶 塞纸 箱纸 盒入 库检验装中盒贴 签灯 检标 签 小盒，说明书合格证灭菌干燥洗 瓶 注射用水洗灭菌 干燥轧 盖铝盖 原 辅 料 灭菌干燥原辅料灌装压塞冷 却过 滤配 料6 主要设备一览表
8、序号 设备名称型号 位号 生产能力 厂家 数量 技术手册编号1 W600-8 洗瓶机 IVM004 9000 瓶/h MACOFAR 1 H5-TM-110122 T600 隧道烘箱 IST004 9000 瓶/h MACOFAR 1 H5-TM-110143 FEDEGARI 胶塞清洗机 IBW003 50000 只/箱 FEDEGARI 1 H5-TM-110234 YG-KBG8 灌装机 IFM004 18000 瓶/h 上海华东制药机械有限公司 1 H5-TM-110595 KYG400 型轧盖机 ICM004 24000 瓶/h 南京固延制药设备有限公司 1 H5-TM-110586
9、EXPLOIT-08ZQ全自动铝盖清洗灭菌机ICW003 40000 只/箱上海天生干燥设备厂 1 H5-TM-110417 SIST.1MTO 贴签机 ILM003 9000 瓶/h EPIPACK 1 H5-TM-110187 生产操作要求7.1 洗瓶7.1.1 过程西林瓶超声波水洗涤3 次循环水冲洗内壁1 次循环水冲洗外壁1 次空气冲洗内壁2 次注射用水冲洗内壁1 次空气冲洗外壁2 次空气冲洗内壁隧道烘箱。7.1.2 工艺条件7.1.2.1 超声波水为纯化水，循环水为纯化水和注射用水套用水。7.1.2.2 循环水、注射用水、空气的冲洗时间均应0.5 秒。7.1.2.3 超声波水经 2.5
10、 m 膜过滤，循环水经 1.2m 膜过滤，注射用水经 0.45m 膜过滤，空气终端经 0.2m 膜过滤。7.1.2.4 循环水、注射用水压力0.5bar；冲瓶空气压力 1.0bar。7.1.3 清洗后的西林瓶应在 4 小时内进入隧道烘箱中进行灭菌处理，否则应重新清洗。7.1.4 接触过药液的西林瓶不得回收使用。7.2 隧道烘箱的干燥、灭菌7.2.1 过程经最后冲洗的西林瓶 预热段 灭菌段 冷却段 转盘 输送带 转盘 灌装机7.2.2 工艺条件7.2.2.1 隧道烘箱从进口至出口均为百级层流保护。7.2.2.2 预热段温度设定为 45，灭菌段温度设定为 320（控制温度为 32010） ，最高温
11、度设定 400，冷却段设定为 40。7.2.2.3 隧道运行时，预热段、灭菌段、冷却段过滤器前后压差应保持 1012 mmH2O 柱（98118Pa） ，以保证负载的层流风速。7.2.2.4 保持网带速度160mm/分，以保证除菌、除热原效果。7.2.2.5 进入灌装室的瓶子应在 24 小时内使用。否则应重新进行清洗灭菌过程。7.3 胶塞处理7.3.1 过程胶塞由胶塞装料口装入注射用水冲洗灭菌干燥 冷却出料采用注射用镀膜卤化丁基胶塞。7.3.2 工艺条件7.3.2.1 胶塞清洗用水为注射用水，清洗时间为 10 分钟，溢流清洗时间为 10 分钟，漂洗时间为10 分钟，清洗 1 次。7.3.2.2
12、 灭菌所用蒸汽为纯蒸汽，条件为灭菌温度 121，灭菌控制压力 2.300bar，时间保持 30分钟。7.3.2.3 干燥为真空干燥。时间 100 分钟。7.3.2.4 胶塞出料后作可见异物检测。7.3.2.5 干燥后的胶塞在胶塞贮存间百级层流区从胶塞清洗机中取出，放在有盖的不锈钢桶里，标明批次、数量、出箱时间，在 48 小时内使用。否则需重新处理。7.3.2.6 接触过药液的胶塞不得回收使用。7.4 洁净工作服，洁净揩布的清洁7.4.1 过程一万级区洁净服、揩布洗衣机清洗烘干机烘干整理灭菌柜灭菌、干燥挂入更衣室。十万级区洁净服、揩布洗衣机清洗烘干机烘干整理挂入更衣室。7.4.2 工艺条件：7.
13、4.2.1 十万级与一万级洁净服、揩布应分开洗涤，一万级内外洁净服分开洗涤、洁净工作鞋单独清洗。7.4.2.2 清洗以洗衣液为洗涤剂，以纯化水为水源。7.4.2.3 脉动蒸汽灭菌柜灭菌条件为 121，30 分钟。7.4.2.4 一万级、十万级洁净服在十万级区域的层流下整理，并放入洁净袋中，十万级洁净服外面再套上双层洁净塑料袋，通过传递窗送出洗衣房，然后送至十万级洁净区更衣室内，在一更脱去一层塑料袋，进入二更再脱去一层塑料袋后将工作服对号放置在挂钩上。一万级洁净区工作服、工作鞋灭菌后，由一万级洁净区操作人员从灭菌柜中取出后，做好“已清洗、灭菌”状态标志，注明灭菌日期、有效期、操作人、复核人，然后
14、送至相应更衣室。7.4.3 十万级、一万级洁净服每天清洗一次，一万级洁净服清洗后需进行灭菌处理。在 48 小时内有效，否则应重新进行灭菌处理。十万级洁净服清洗后有效期为 96 小时。7.5 配料、过滤（确保配料、过滤用容器具、管路无水）7.5.1 过程原辅料在原辅料暂存室用消毒液擦洗紫外传递窗在一万级区域再次用消毒液擦洗后，用无菌洁净揩布擦干，按生产指令单上的要求称取处方量的枸橼酸、聚山梨酯 80 和多西他赛，将处方量的枸橼酸加入到处方量的聚山梨酯-80 中，搅拌均匀使溶解，再加入处方量的多西他赛，搅拌溶解，整个搅拌溶解过程在氮气保护下进行，溶解完全后测定 PH 为 3.0-4.5 之间。用一道 0.22um 聚偏氟乙烯囊式过滤器进行除菌过滤。7.5.2 配料工艺条件7.5.2.1 原辅料传递第一次消毒液为 75乙醇或 0.2%新洁尔灭溶液，第二次消毒液为 75%乙醇溶液。7.5.2.2 消毒液应经 0.22
