《盐酸四环素与依托红霉素致肝脏毒性的代谢组学和毒理基因组学研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《盐酸四环素与依托红霉素致肝脏毒性的代谢组学和毒理基因组学研究（86页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 分类号： R917 单位代码： 学 号： 10335 20919012 硕 士 学 位 论 文 中文论文题目：中文论文题目：盐酸四环素与依托盐酸四环素与依托红霉素致肝脏毒性红霉素致肝脏毒性 的代谢组学和毒理基因组学研究的代谢组学和毒理基因组学研究 英文论文题目：英文论文题目：Metabonomic and toxicogenomic study on tetracycline hydrochloride- and erythromycin estolate-induced hepatotoxicity 申请人姓名： 田雨 指导教师： 范骁辉 教授 专业名称： 药学 研究方向： 药物系统毒理学
2、 所在学院： 论文提交日期论文提交日期 药学院 2012 年年 1 月月 盐酸四环素与依托盐酸四环素与依托红霉素致肝脏毒性红霉素致肝脏毒性 论文作者签名论文作者签名: : 指导教师签名指导教师签名: : 论文评阅人 1： 的代谢组学和毒理基因组学研究的代谢组学和毒理基因组学研究 赵筱萍/教授/浙江中医药大学 评阅人 2： 王书芳/副研究院/浙江大学 评阅人 3： 王毅/副教授/浙江大学 评阅人 4： 评阅人 5： 答辩委员会主席： 吕秀阳/教授/浙江大学 委员 1： 王书芳/副研究员/浙江大学 委员 2： 王毅/副教授/浙江大学 委员 3： 委员 4： 委员 5： 答辩日期： 2012 年 3
3、 月 8 日 Authors signature: Supervisors signature: Thesis reviewer 1： Thesis reviewer 2： Thesis reviewer 3： Thesis reviewer 4： Thesis reviewer 5： Chair： (Committee of oral defence) Committeeman 1： Committeeman 2： Committeeman 3： Committeeman 4： Committeeman 5： Metabonomic and toxicogenomic study on te
4、tracycline hydrochloride- and erythromycin estolate-induced hepatotoxicity Date of oral defence： 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成 果，也不包含为获得 浙江大学浙江大学 或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日 学位论文
5、版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 浙江大学浙江大学 有权保留并向国家有关部门或机构送交本论 文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权 浙江大学浙江大学 可以将学位论文的全 部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保 存、汇编学位论文。 （保密的学位论文在解密后适用本授权书） 学位论文作者签名： 导师签名： 签字日期： 年 月 日 签字日期： 年 月 日 浙江大学硕士学位论文 致 谢 I 致致 谢谢 本论文是在导师范骁辉教授的悉心指导下完成的，在导师的谆谆教导和精心栽培下， 我得以顺利完成学业。导师渊博的学识、敏锐的学科前沿洞察力、严谨的治学态度
6、和待人 谦和的品格，是我一生学习的榜样。在此，谨向导师表达最衷心的感谢和最崇高的敬意。 导师不仅在课题设计方法和问题解决思路上给予我诸多启发， 还帮我树立了许多为人处事 的人生航标。导师的鼓励和鞭策伴随着我的整个硕士学习生涯。 特别感谢陆晓燕老师， 陆老师不仅在实验技能和科研学习方法上对我进行精心的指导， 同时也在人生观和价值观方面给了我很多指点，让我获益匪浅，是我最尊敬的师长之一。 同时也特别感谢邵青老师，在我试验过程中给我提供了很多指导和帮助。 感谢程翼宇教授、瞿海斌教授、王书芳老师、王毅老师、张玉峰老师、葛志伟老师、 潘坚扬老师、龚行楚老师、黄剑平老师等实验室所有的老师们，在我攻读硕士期
7、间为我的 学习生活提供了诸多帮助。感谢药物信息学研究所给我们提供了优秀的学习和科研平台， 研究所追求卓越的信条是我们未来努力前进的航标。 感谢金亚超，金婷婷，胡斌等实验室同学，他们工作严谨认真，勇于探索，和他们一 同工作使我获益匪浅。感谢所有曾给予我帮助的人：赵琴琴、吴磊宏、姚宏、聂晓静、张 玲、邵丽等师兄师姐，陈惠贞、单文雅、陆琳、杜雪纯、程玲、肖舜等实验室的所有同学。 我们共同学习，共同进步，这两年半的生活将是我人生最为美好的一段回忆。 本论文谨献给我的家人！在我攻读硕士学位期间，我的家人给予了我很多的关心和支 持。父母和兄弟为我学业的完成所付出的心血，穷我一生都无以为报！ 田 雨 201
8、2 年 1 月于浙大药学院 浙江大学硕士学位论文 摘 要 III 摘摘 要要 本文采用基于气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术的代谢组学和基于基因芯片的毒理 基因组学方法，研究盐酸四环素和依托红霉素所致大鼠肝损伤机制： （1）以盐酸四环素所致大鼠肝损伤为研究对象，采用 GC-MS 和基因芯片技术，分别 分析大鼠肝组织样本和大鼠原代肝细胞样本，结合血清生化指标和组织病理学结果，对四 环素导致的大鼠肝脏损伤在基因组水平和代谢组水平进行整合分析。结果显示，盐酸四环 素所致大鼠肝毒有明显的剂量依赖特性， 且盐酸四环素使得大鼠肝内 p53 信号通路发生改 变，并影响细胞周期，导致 DNA 损伤。大鼠肝内
9、蛋白质、脂类和碳水化合物的代谢也因 盐酸四环素的作用发生不同程度的紊乱。 （2）以依托红霉素所致大鼠肝脏损伤为研究对象，采用基因芯片技术分析给药后大 鼠的肝样本，对损伤机制进行基因组水平的研究。结果显示依托红霉素的肝毒性与剂量相 关，且依托红霉素导致了大鼠肝内发生转运子依赖的胆汁淤积，氧化应激，并形成细胞周 期阻滞和 DNA 损伤。 以上研究表明， 代谢组学和转录组学系统毒理学方法与血清和组织病理学等常规毒理 学相结合，是研究药物性肝毒的有效手段。 关键词关键词：毒理基因组学，代谢组学，系统毒理学，盐酸四环素，依托红霉素，药物性肝损 伤。 浙江大学硕士学位论文 摘 要 IV Abstract
10、In this study, a metabonomic method that based on gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) combine pattern recognition approach, as well as a genechip based toxicogenomic approach were used to clarfy the possible toxicity mechanisms of tetracycline hydrochloride- and erythromycin estolate-induce
11、d liver injury. (1) A GC-MS based metabonomic approach and a genechip based toxicogenomic approach were applied to investigate the mechanisms of tetracycline hydrochloride-induced liver injury, by analysing liver extracts obtained from the rats that exposed to different doses of tetracycline hydroch
12、loride, as well as extracts obtained from the rat hepatocyte exposed to tetracycline hydrochloride. Serum biochemical analysis and histopathological examinations were also performed. And then integrative analysis of the data from metabonomic and toxicogenomic was performed, referring to biochemical
13、and histopathological results as references. The results suggested that tetracycline hydrochloride exposed can lead to changes in p53 signaling pathway and cell cycle, as well as DNA injury in liver. Also disturbances happened in protein metabolism, fat metabolism and carbohydrate metabolism. (2) Th
14、e same toxicogenomic approach above was applied to study liver extracts from rats those exposed to different doses of erythromycin estolate. We analyzed the microarray results, referring to metabonomic data, serum biochemical results and histopathological results which obtained from the same rats before
