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1、浙江大学 博士学位论文 日本血吸虫病肝窦毛细血管化的研究 姓名：陶君 申请学位级别：博士 专业：内科学（传染病） 指导教师：蔡卫民 20040101 日本血吸虫病肝窦毛细血管化的研究 浙江大学医学院 2 0 0 1 春博士研究生 导师 内科学( 传染病) 陶君 蔡卫民研究员 中文摘要 血吸虫病流行于7 6 个国家和地区。目前估计全球6 亿人口受威胁，感染人口 1 9 4 7 亿，每年至少有2 0 0 0 0 人死于血吸虫病，近年来血吸虫病在我国又有卷土重来 的苗头，患病人数居高不下，目前，据专家估计，慢性血吸虫病患者数可达百万 以上，所以，防治血吸虫病的任务依然是十分必要而艰巨的。致日本血吸虫
2、病患者死 亡之与严重并发症的主要原因是肝纤维化，以往认为杀虫治病后肝纤维化可完全消 失。近年来我们通过动物实验、临床与现场研究，发现血吸虫病肝纤维化患者经彻底 杀虫治疗，肝纤维化有好转，但不能完全消除，部分患者肝纤维化程度仍可继续发 展，我们推测与肝窦毛细血管化的形成有关。 正常的肝窦壁由一层肝窦内皮细胞( S E C ) 组成，S E C 胞膜不连续，有许多直径 1 0 0 n m 左右的小孔，称为窗孔， 许多窗孔又组成S E C 的肝筛结构。与其它内皮细胞 不同的是，S E C 的窗孔无隔膜，而且内皮下也无基底膜( B M ) 存在。肝细胞可与肝 窦血液中的营养物质和氧进行自由交换。非血吸
3、虫病肝纤维化研究表明：肝纤维化发 生时，肝窦结构发生显著性的改变，即出现S E C 持续去窗孔化和B M 形成，1 9 6 3 年 由S c h a f f n e r 和P o p p e r 首次将此病理现象命名为“肝窦毛细血管化”。肝窦毛细血管 化不仅是肝纤维化过程中一个重要病理改变，而且直接影响肝脏病理生理功能，导致 肝功能受损，加快肝纤维化的过程。研究肝窦毛细血管化的形成机理以及和肝纤维 化、肝硬化的发生关系已成为肝病研究领域的一个热点。目前，未见血吸虫病肝窦毛 细血管化的研究。而非血吸虫病肝纤维化中( 化学性、病毒性等) 已有较多的研究， 主要有：S E C 失窗孔化机制；B M
4、的成分研究；肝窦毛细血管化发生的时间进程；肝 窦毛细血管化的后果及肝窦毛细血管化是否可逆等方面。弄清血吸虫病肝纤维化过程 中的肝窦毛细血管化不仅有重要的学术价值，而且可能为研究新的血吸虫病有效治疗 方法以及判断预后与鉴别诊断提供理论依据。本研究且的首先是证明晚期日本血吸 虫病患者肝窦毛细血管化的存在；其次，建立日本血吸虫尾蚴感染B A L B c 小鼠肝纤 维化模型，观察肝窦毛细血管化动态形成过程及其与肝纤维化的关系等：再次，以 杀虫药物吡喹酮和抗肝纤维化药物I F N - 1 对其干预治疗探讨它们是否具有逆转血 吸虫病肝窦毛细血管化的作用。 第一部分 晚期日本血吸虫病患者肝窦毛细血管化的研究
5、 研究目的：研究晚期日本血吸虫病( 晚血) 患者是否存在肝窦毛细血管化现象，晚血 肝窦毛细血管化与肝纤维化程度、肝损伤的关系。 方法：2 6 例晚血患者肝活检和5 例正常人肝标本行常规病理染色和天狼猩红染色，进 行肝纤维化程度的半定量分析，应用鼠抗人四型胶原( c I V ) 单克隆抗体和兔抗人层 粘蛋白( L N ) 多克隆抗体进行免疫组织化学( 免疫组化) 染色，对肝窦阳性结果进行定 量检测，放射免疫法检测血清透明质酸( H A ) ，自动生化分析仪检测肝功能，对其 中5 例晚血患者和2 例正常人肝新鲜标本进行透射电镜的检查。 结果：肝纤维化程度为I 级的患者有5 例，I I 级患者有l
6、l 例，I I I 级患者有1 0 例， 正常人肝缅胞浆、肝窦壁和血管内皮细胞有C I V 和L N 的低水平表达。晚血患者肝 组织C - I V 和L N 的表达除上述部位外，还表达在虫卵肉芽肿周围，肝窦C I V 和L N 2 表达的量明显高于正常入( P 均 o 0 1 ) ，与肝纤维化程度及部分肝功能指标水平相关 ( P 0 0 5 ) 。吡喹酮加I F N Y 治 疗组S E C 可见少数窗孔、未见B M ，肝纤维化程度、肝窦C - I V 、L N 和v W F 的表 达、血清A L T 和A S T 指标均下降明显( P 0 ，0 5 或P 0 0 1 ) 。 结论： 1 感染日
7、本血吸虫1 6 周后虽经吡喹酮杀虫治疗，但抗肝纤维化治疗仍属必要 2 I F N Y 具有逆转血吸虫瘸肝窦毛细血管化的作用 3 I F N - y 可能通过逆转肝窦毛细血管化实现其抗肝纤维化作用 4 兰! ! l i ! ! 兰型翌i ：! ! ! l 堡! ! Q ! ! ：2 ：旦! 塑曼壁璺丝坚 M e c h a n i s mo fl i v e rs i n u s o i dc a p i l l a r i z a t i o ni n S c h i s t o s o m i a s i s J a p o n i c a M e d i c a lS c h o o lI
8、 n t e r n a lM e d i c i n e ( I n f e c t i o u sD i s e a s e s ) Z h e j i a n gU n i v e r s i t y P h D C a n d i d a t eT a oJ u n S u p e r v i s o r ： C a iW e i m i n A B S T R A C T $ c h i s t o s i o m i a s i s se p i d e m i cr a n g ew a sa m o n g7 6c o u n t r i e sa n dr e g i o n
9、 s A tp r e s e n t ， m o r et h a n6 0 0m i l l i o np e o p l ew e r et h r e a t e n e d ，a n d1 9 4 7m i l l i o np e o p l ew e r ei n f e c t e d I ti s e s t i m a t e dt h a ta tl e a s t2 0t h o u s a n dp e o p l ed i ef r o ms c h i s t o s o m i a s i se v e r yy e a r R e c e n t l y ，
10、s c h i s t o s o m i a s i ss e e m st or e a p p e a ra r o u n do u rc o u n t r ya n dt h em o r b i d i t ys t i l lr e m a i n sh i g h N o w ，a c c o r d i n gt oe x p e r t s ，t h en u m b e r o fc h r o n i cs c h i s t o s o m i a s i sp a t i e n t sa m o u n t st oa b o v e 1m i l l i o
11、n T h u si ti ss t i l l n e c e s s a r ya n dt o u g ht os u p e r v i s ea n d t r e a ts c h i s t o s o m i a s i s L i v e r f i b r o s i si st h em a i nc a u s el e a d i n gt od e a t ha n dc o m p l i c a t i o no fs c h i s t o s o m i a s i sj a p o n i c a P r e v i o u s l y ，w et h o
12、 u g h t t h a tl i v e rf i b r o s i sc o u l dr e s o l v ea f t e rc h e m o t h e r a p yw i t hp r a z i q u a n t e l I nr e c e n ty e a r s ，a c c o r d i n gt oa n i m a le x p e r i m e n t s ，c l i n i c a lr e s e a r c ha n di n v e s t i g a t i o na ts p o t ， w ef o u n dt h a tt h ed e g r e eo f l i v e rf i b r o s i so f s o m ep a t i e n t si n c r e a s e de v e na f t e rt r e a t m e n t T h en o r m a lh e p a t i
