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1、中南民族大学 硕士学位论文 手性配体的合成及其钌（）络合物催化不对称氢转移反应的 研究 姓名：孙勇 申请学位级别：硕士 专业： 指导教师：周忠强 20100501 手性配体的合成及其钌(II)络合物催化不对称氢转移反应的研究 2 第一章 绪论 1.1 引言 手性(Chirality)是生物系统的基本特征， 是自然界的一个关键要素， 它是生物区别与 非生物的重要特征。手性现象广泛地存在于我们的周围，构成生命体系的有机分子大多 数都是手性分子，例如组成多糖和核糖的单糖都是 D-单糖，而构成蛋白质的氨基酸则 是 L-氨基酸。生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性的，因而具有生物活性的物质例 如医药、农
2、药、香精、香料等，当它们与其手性受体相互作用时大多数是以手性的方式 进行的。这种授体和受体之间的手性作用，使得很多手性物质的对映体都以不同的方式 参与作用并产生不同的结果。正因为如此，在以获得手性物质为目的的研究正成为有机 化学家最活跃、最前沿、也最具有挑战性的热点领域之一。 一般说来，获得光学纯化学物质的方法有外消旋体的拆分、手性源合成和不对称合 成。外消旋体的拆分最多只能以 50%的收率得到单一构型的对映体，这种方法是不经济 的。 手性源合成方法是通过构型保持或构型转化等方法以天然产物为原料来合成新的手 性化合物，一个手性分子只能提供一个单一构型的对映体，自然界虽然可以提供很多种 手性化合
3、物，但还是无法满足人类对光学纯化合物的大量需求，而且原料的立体化学和 合成中的复杂操作过程使该方法在工业生产中的应用受到很大的限制。 当今在不对称合 成中最具有挑战性的是不对称催化合成,它是用催化剂的不对称中心来诱导产生产物的 手性，使用少量的手性催化剂便可获得大量的手性产物，不对称催化合成应是目前获得 单一对映体化合物最有效、最有利、也是最有前景的方法。 从理论上讲，不对称催化可以合成人类所需要的任何手性化合物，通过对配体或配 位金属进行改良可以得到效果更好的催化剂， 提高其催化活性和对映选择性。 自从 1966 年Nozaki研究小组1用Schiff碱铜络合物首次实现了均相催化的不对称环丙
4、烷化反应以 来，以有机金属进行的不对称催化日益受到人们的关注，并不断拓展。1977 年美国科学 家威廉.诺尔斯(William.S.Knouleg)将手性膦配体与铑金属配合物组成的手性催化剂用于 不对称催化还原取代苯乙烯反应2，实现了人类研究不对称催化反应的突破，用于工业 合成治疗帕金森氏病的药物手性多巴(L-DOPA)，反应产率达到了 100%，其中 L-DOPA 占到 97.5%。此外还有如烯烃的氢甲酰化反应、异构化反应、烯丙醇的不对称环氧化反 应、Diels-Alder 反应、有机金属与醛的加成反应等不对称反应都获得了很大的成功。 不对称氢转移反应是一类不以氢气为氢源的不对称催化氢化反应
5、，在催化剂作用 下，活泼氢从氢给予体转移加成到氢接受体的不饱和官能团上。不对称氢转移反应的体 系主要包括底物、催化剂、氢源、添加剂3等。 底物：酮、不饱和羧酸或不饱和烯烃等。 催化剂：为中心金属和手性配体。常用的金属为 Ru、Ir、Rh 等过渡金属；手性配 体常用的是手性胺、手性硫或手性膦配体等。 中南民族大学硕士学位论文 3 氢源：主要为有机化合物。包括伯醇或仲醇(异丙醇或苯乙醇)、不饱和烃(环己烯)、 甲酸及其盐类。其中异丙醇由于有适宜的沸点、便宜易得和优良的溶解能力而成为常使 用的氢源。甲酸的脱氢过程是不可逆的放热，可以提供反应中的能量，对热平衡反应是 很好的选择，甲酸的盐类由于在水中有
6、很好的溶解能力常被作为水相催化的首选。 添加剂：常用的是氢氧化钠、三乙基胺、氢氧化钾等碱性物质，还有一些用于水相 催化的表面活性剂(四丁基溴化铵、十六烷基溴化铵等)，它的存在促使催化活性体系的 生成。 1.2 手性配体在不对称氢转移反应中的应用 不对称催化的核心问题就是手性催化剂的设计和合成。 高效的手性配体必须具有适 当的功能和构型，能对底物的基态和过渡态结构的稳定性及反应活性成功地进行诱导， 也就是对反应物分子及其过渡态的空间取向和反应通道进行控制。 这就要求手性配体不 仅要有适当的配位能力，同时必须有手征性，而且还要有合适的取代基，以便赋予其空 间差异性和对映体识别能力。经过 40 余年
7、的发展，手性配体的设计与合成技术得到了 很大的发展，配体的设计成功率取得很大的提高，人们对各种催化反应机理的认识也逐 步上升到新的理论高度，这又为人们设计高效的手性配体提供更深层次的理论指导。我 们相信，今后手性配体的设计一定会取得重大进展。 1.2.1 以水为介质的不对称氢转移反应 不对称氢转移在异丙醇中或甲酸/三乙胺缓冲溶液中获得了巨大的成功， 出现了很多 优秀的配体。Noyori 等4,5报道了在异丙醇中或甲酸/三乙胺缓冲溶液中手性金属钌催化 剂(Ru-TsDPEN)对芳香酮的不对称转移氢化反应得到了很高的对映选择性和转化率，在 其它一些配体， 如手性氨基醇配体、 手性希夫碱配体等在异丙
8、醇中或甲酸/三乙胺缓冲溶 液中也得到了很好的对映选择性和转化率。 但由于反应以有机溶剂为介质成本高且易造 成污染，催化剂的分离回收与循环利用问题对其工业生产应用有很大的限制，为了解决 催化剂回收和循环利用问题， 化学工作者倾向于用均相催化多相化的过程来完成在简单 而温和的情况下分离和继续循环利用有机金属催化剂。近来在有机化学合成领域中，水 作为反应的共溶剂或溶剂引起化学工作者的广泛关注6，以水为溶剂的有机反应对比许 多传统的无水条件下的反应具有很多的优点：(l) 经济、安全和对环境没有污染；(2)实 验反应前可以不需要对底物和溶剂除水干燥；(3)独特的催化活性和对映选择性7。在用 水溶性有机金
9、属络合物作为催化剂的水/有机两相反应体系中， 以水来代替有机溶剂， 反 应完成后产物与催化剂分别进入有机相和水相， 通过简单的相分离即可实现催化剂的回 收和循环使用。 手性配体的合成及其钌(II)络合物催化不对称氢转移反应的研究 4 1.2.1.1 非水溶性的手性配体 Xiao等8通过仔细的实验工作发现Noyori配体1在不需要任何修饰下就可以直接用 于水相体系的不对称氢转移反应，并且获得了高达 95%ee 的对映选择性。Xiao 将传统 的甲酸/三乙胺的缓冲体系作溶剂与水作溶剂的反应进行对比，结果表明水对于配体 1 催化的不对称氢转移反应具有加速作用。 Adolfsson 等9报道了一个亲脂
10、性配体 2，在水相体系中对烷基酮和芳香酮进行不对 称氢转移反应，将配体 2 与Cp*RhCl22络合形成新的催化剂，以甲酸钠为氢源，加入表 面活性 SDS 以使催化剂和底物在水相中都有很好的溶解性，在催化烷基酮时一般都得 到较好的转化率，但是对映选择性较差；在催化芳香酮时都有很好的转化率和对映选择 性，苯乙酮的转化率达到 97%，对映选择性达到 97% ee。 涂永强等10-12又独立地发现将 Noyori 配体负载在不定形硅胶上得到配体 3，与 Ru （II）络合后在水相体系下对芳香酮进行多相不对称氢转移反应，催化剂表现出很高的 反应活性(反应时间在 2-8 小时， 转化率大于 99%)和优
11、秀的对映选择性(大于 99%ee)， 而 且催化剂可以方便的回收和循环再利用，最高可循环 11 次而对映选择性没有降低，为 实现工业生产提供了可能。 PhPh H2NHNS O O C12H15 2 H2NNHTs PhPh H2NHN Ph Ph S O O =Silica Gel 1 3 Cortez 等13为了实现催化剂的回收和再利用，将具有 C2对称的水溶性双磺酰胺用 功能化硅胶进行支载得到配体 4、5，在与Cp*RhCl22络合形成催化剂，在以甲酸钠为 氢源在水相体系中对芳香酮进行氢转移反应，比较了配体 40 和 4、5 对苯乙酮的不对称 氢转移反应，结果发现配体 4d 在循环了 3
12、 轮后反应 16 小时，转化率大于 99%，对映选 择性为 91% ee，配体 5d 在循环了 7 轮后转化率大于 99%，对映选择性为 90% ee，配体 4d 在催化氢转移其它取代的芳香酮时，也均能取得很好的转化率和对映选择性。 O2SSO2 NHHN NHH2N O2SSO2 NHHN NHH2N R R =Silica Gel N H O SO2 a,R= b,R= c,R= d,R= 4 5 非水溶性的小分子在作为配体催化芳香酮时易和产物一起被萃取走而无法循环利 用，所以将小分子催化剂负载在高分子化合物14,15或无机化合物16,17上，反应完后通过 中南民族大学硕士学位论文 5 简
13、单的分离方法(过滤、沉淀等)，即可使催化剂从反应体系中分离出来回收并利用，降 低合成成本，催化剂重复使用使得负载催化剂有广泛的工业应用前景。 1.2.1.2 水溶性的配体 在Noyori 配体的基础上，Li等18提出将Noyori 配体负载在有机高分子PEG上得到 配体P-TsDPEN(6)，将其与Ru(II)络合形成催化剂Ru-PTsDPEN(7)用于水相体系中对芳香 酮进行不对称氢转移反应。 Li等以苯乙酮为底物， 考察了不对称氢转移反应的影响因素， 结果表明以Ru-PTsDPEN为催化剂、甲酸钠为氢源在水相中对苯乙酮进行不对称氢转移 反应时可得到很好的反应效果(在40下反应1小时，转化率
14、大于99%和对映选择性为 93% ee)， Li等还在最优的条件下考察了对其它的取代芳香酮的不对称氢转移反应，产物 的转化率最高为100%，对映选择性为94% ee。反应完成后，用乙醚萃取水层中的产物， 保留在水相中的催化剂可以继续循环使用， 催化剂可以循环利用14次仍保持着较高的对 映选择性(92% ee)，但是在12-14次循环反应中，需要通过延长反应时间才能得到较高的 转化率。 NHTsH2N OO =Poly(ethylene glycol) NTsHN OO 6 Ru Cl 7 Deng 等19以Noyori 配体为基础，合成了水溶性配体8，与Ru(II)配合后在水相体系 中其进行了
15、不对称氢转移反应， 在催化苯乙酮反应中， 以甲酸钠为氢源、 加入4 mol% 表 面活性剂SDS，反应 24小时后，转化率可达到99%，对映选择性可达95% ee，但是若不 加入表面活性剂，反应24小时后，转化率只有34%，对映选择性为89%ee。Deng 等20 又合成了水溶性配体9， 考察了在与RhCl2(Cp*)2配合后， 水相体系中其进行了不对称氢 转移反应，在28时以甲酸钠为氢源，不加表面活性剂的情况下，反应0.5小时后，苯乙 酮的转化率可以达到97%，其产物的对映选择性为97% ee，在催化其它芳香酮时也同样 表现出优秀的反应活性和对映选择性。 H2NNHTs SO3-Na+ +N
16、a-O3S H2NNHTs NH2H2N (R,R)-8(S,S)-9 手性配体的合成及其钌(II)络合物催化不对称氢转移反应的研究 6 Thorpe 等21将 Noyori 催化剂 1 的手性配体部分做了适当的修饰，将磺酸基引入到 Ts 基团的苯环的对位上，并且制成钠盐 10，用同样的方法还合成了配体 11，并且在水 相中对苯乙酮进行不对称氢转移反应。将手性配体 10、11 与金属络合物Cp*MCl22 (M=Ru,Ir)络合形成手性催化剂，在异丙醇/水的混合体系中进行不对称氢转移，反应在 40进行， 实验发现催化剂 Ru-11 的催化效果最好， 苯乙醇的对映选择性在 94%ee 以上。 实验还考察了芳香酮苯环上的取代基类型对对映选择性的影响， 含有拉电子取代基的芳 香酮在不对称氢转移反应中转化率和对映选择性都相对要高些。 同时实验还考察了体系 中水含量的变化对反应的影响，在水的总体积不变时，水含量从 15
