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1、河北大学 硕士学位论文 壳聚糖/聚乙烯醇温敏性水凝胶给药系统的研究 姓名：陈丽如 申请学位级别：硕士 专业：药物分析学 指导教师：胡连栋；张娜 2011-06 摘 要 I 摘 要摘 要 本研究以 5-氟尿嘧啶（5-Fu）为模型药物，采用物理混合法制备了壳聚糖/聚乙烯 醇（CS/PVA）温敏性水凝胶给药系统，对水凝胶的性质和体外药物释放进行了详细的 研究。该方法操作简便，条件温和，所得凝胶处方简单，不含任何交联剂，是一种非常 具有发展前景的新型给药系统。 通过改变体系内各组成成分的浓度，考察其对凝胶温度的影响，结果表明：只有当 体系中 NaHCO3浓度在 0.40-0.55 mol/L、CS 浓
2、度在 1.2-2.0 %范围内时，体系能够形成 凝胶，凝胶温度随着 NaHCO3和 CS 浓度的增大而降低。对于凝胶温度在 37 以下的 处方，凝胶时间随着 CS 和 NaHCO3浓度的增大而缩短。溶胶 pH 值测定结果表明：该 凝胶体系只有在一定 pH 值范围内才能发生溶胶-凝胶转变，实验溶胶的 pH 值在 7.0 左 右。红外光谱测定结果表明：PVA 分子只是物理性的缠绕于 CS 网络结构中，混合过程 中分子间没有发生化学反应。扫描电子显微镜观察凝胶的微观结构发现：所得凝胶都具 有多孔性，载药凝胶比空白凝胶的结构略微致密。凝胶溶蚀实验结果表明：各处方水凝 胶均有一定程度的溶蚀，凝胶溶蚀速率
3、与凝胶组成有关，NaHCO3浓度为 0.52 mol/L、 CS 浓度为 2.0 %、PVA 浓度为 1.0 %的凝胶溶蚀速率最慢。5-Fu 体外释放实验表明：在 pH 7.4 磷酸盐缓冲液中于 37 环境条件下，凝胶对 5-Fu 有一定的缓释作用，对于不同 载药量的凝胶，释放速率随着载药量增大而减慢；对于不同处方的凝胶，释放行为与凝 胶微观结构有一定关系。 关键词 温敏性水凝胶 壳聚糖 聚乙烯醇 5-氟尿嘧啶 Abstract II Abstract In this study, using 5-fluorouracil as a model drug, a chitosan/poly(vi
4、nyl alcohol) thermo-sensitive hydrogel drug delivery system has been prepared by physico-mixing the chitosan and poly(vinyl alcohol). Also, the properties of the gels and the in vitro drug release behaviors were investigated in detail. As the easy operation, mild condition, simple formulation and no
5、 cross-linking agent in this method, it is a potential drug delivery system. The concentrations of NaHCO3, CS and PVA were changed to inspect the gel temperature. It has been indicated that the gel can form when the concentration scope of NaHCO3 was 0.40-0.55 mol/L and CS was 1.2-2.0 %. With the inc
6、reasing of the concentration of NaHCO3 and CS, the gel temperature degraded. To the gel temperature below 37 of the formulation, with the increasing of the concentration of NaHCO3 and CS, the gel time has been shortened. The pH value of the sol was controlled at 7.0. It has been illustrated that the
7、 PVA molecules only physically entangled inside the CS networks by IR. The SEM micrographs showed that all the gels had porous structures and the structure of the drug loaded hydrogel was more compact than the blank. The erosion behavior indicated that the concentrations of NaHCO3, CS and PVA had in
8、fluence on the erosion of the gel. The erosion rate was the lowest when the formulation was NaHCO3 0.52 mol/L, CS 2.0 % and PVA 1.0 %. The in vitro drug release behavior illustrated that the hydrogel had a sustained effect on 5-Fu in pH 7.4 PBS at 37 . The drug release rate decreased with the increa
9、sing of the drug loading amount. The drug release behavior of each formulation had relationship with the microstructures of the gels. Key words Thermo-sensitive hydrogel Chitosan Poly(vinyl alcohol) 5-fluorouracil 第 1 章 绪 论 1 第 1 章 绪 论 第 1 章 绪 论 1.1 水凝胶的分类 水凝胶是一种在具有交联结构的水溶性高分子中引入疏水基团而形成的能遇水膨 胀的聚合物。它
10、是一种高分子网络体系，可以在维持固体形态的同时包含大量的水或者 生物体液1，其亲水性通常由羟基、羧基或氨基等官能团提供。 水凝胶种类繁多，可以根据原料来源、网络键合作用、对外界刺激的响应情况等进 行分类2。根据原料来源分为天然凝胶和合成凝胶。天然凝胶是由从天然生物体中得到 的，如琼脂、蛋白质等制成的凝胶；合成凝胶是由人工合成交联高分子，再令其吸水而 制备成凝胶。根据水凝胶的网络键合作用分为物理凝胶和化学凝胶。物理凝胶是通过物 理作用（如静电作用、氢键、链的缠绕等）形成的；化学凝胶是由化学交联反应形成的 三维网络聚合物， 其性能较物理凝胶稳定。 但是， 由于交联剂往往是具有毒性的化合物， 不仅会
11、破坏凝胶内物质，而且一旦从凝胶中被释放出还会对机体产生毒性，因此化学凝 胶在医学领域的应用受到限制3，物理凝胶则因无需添加交联剂，在生物医药等领域备 受关注。根据水凝胶对外界刺激的响应情况分为传统水凝胶和环境敏感水凝胶。传统水 凝胶对环境的变化（如温度、pH 值、金属离子等）不敏感；环境敏感水凝胶是指自身 能感知外界环境的变化或刺激， 并能产生相应的物理结构或化学性质变化甚至突变的一 类高分子凝胶。 温敏性水凝胶是指能随环境温度变化发生体积突变现象的环境敏感水凝胶， 在某一 温度下发生溶胶-凝胶转变。温敏性水凝胶的优势在于以溶液状态给药，可采用多种给 药途径，如注射等非侵入性方式，创伤小，易被
12、患者接受，尤其有利于局部给药，延缓 药物释放4，因此在生物医药领域得到广泛的关注。 1.2 壳聚糖温敏性水凝胶的研究进展 壳聚糖在一般情况下只溶于酸性水溶液中， 在中性或碱性溶液中可形成类似凝胶的 白色沉淀，加入碱性盐、含羟基聚合物或对壳聚糖进行衍生化和接枝反应，可得到壳聚 糖温敏性水凝胶5，在某一温度下发生溶胶-凝胶转变，这种温度敏感特性可广泛用于药 物缓释和组织工程等生物医药领域的研究。 河北大学理学硕士学位论文 2 1.2.1 壳聚糖温敏性水凝胶体系 1.2.1.1 壳聚糖/甘油磷酸钠水凝胶 壳聚糖在酸性条件下溶解，而在 pH 大于 6.2 的情况下产生白色沉淀。Chenite 等6 首
13、次用高脱乙酰度的壳聚糖和甘油磷酸钠混合，得到了 pH 值中性且在常温下保持液态 的壳聚糖/甘油磷酸钠（CS/GP）温敏水凝胶，当温度升高到生理体温（37 ）后发生 凝胶化。Ruel-Garipy 等7研究了 CS/GP 温敏水凝胶的物理性质，实验表明，凝胶率取 决于温度和 CS 的脱乙酰度，脱乙酰度 84 %的水凝胶在 4 可以储存 3 个月，而不发 生明显的粘度变化。Crompton 等8用激光扫描共聚焦显微技术为 CS/GP 水凝胶的微观 结构提供了定性和定量的数据，实验表明，组分对微观结构起着重要的作用。Mour 等9 将京尼平载入到 CS/GP 水凝胶体系，通过调节京尼平的载入量，缩短
14、凝胶时间，提高三 维网络结构的稳定性。Lavertu 等10对 CS/GP 水凝胶体系的凝胶机制进行了解释，用 31P NMR 方法证实了热诱导质子从 CS 转移到 GP，为大量实践应用提供了帮助。 近年来，壳聚糖衍生物/甘油磷酸钠水凝胶得到了进一步的研究。肖玲等11在均相 条件下，研究了酰化度及酰基链长对 N-酰化壳聚糖/-甘油磷酸钠水凝胶温敏性质的影 响，实验表明在体温条件下，低酰化度的 N-己酰或辛酰壳聚糖能够形成较稳定的温敏 型水凝胶。Chang 等12制备了 N-三甲基氯化铵壳聚糖/-甘油磷酸钠温敏性水凝胶，其 在 4 能保持液态长达 6 个月，粘度仍没有明显改变，而在 37 1 m
15、in 内很快转变为 凝胶，与 CS/-GP 水凝胶相比，对牛血清白蛋白的释放明显减慢，可作为一种理想的可 注射材料用于生物医学领域。 1.2.1.2 壳聚糖接枝水凝胶 N-异丙基丙烯酰胺（NPIAAm）水凝胶是广为人知的热敏性材料之一，以硝酸铈铵 为引发剂，将 NPIAAm 接枝到壳聚糖链上，制备的 CS-g-NPIAAm 可逆温敏水凝胶13,14 溶于水、酸而不溶于有机溶剂，用浊点法测定其低临界溶解温度，随着温度升高，溶胶 发生相变，变成紧密的胶状结构，NPIAAm 越多，形成紧密结构的温度越低。 Zan 等15以戊二醛为交联剂，通过滴加磷酸甘油和磷酸氢二钠，制备并研究了壳聚 糖-聚乙烯醇温
16、敏水凝胶及其性质。流变学研究表明，凝胶化作用取决于交联度和磷酸 甘油的浓度； 扫描电镜表明， 该水凝胶形成了一种完整的网络结构， 有极好的机械性能， 对大分子药物的释放有明显的延缓作用。 第 1 章 绪 论 3 Bhattarai 等16将聚乙二醇（PEG）接枝到壳聚糖主链上，得到 PEG-g-CS 水凝胶。 用试管反转法测定溶-凝胶转变温度，结果表明，37 时成为凝胶，温度再降到 10 或更低时又成为溶液， PEG-g-CS 为可逆温敏水凝胶， 可用于药物缓释和组织工程。 Ganji 等17将单甲氧基聚乙二醇嵌入到壳聚糖主链上，制备了 CS-PEG 温敏性水凝胶，并用 FT-IR、1H NMR、13C NMR 和 DSC 技术分析了该水凝胶的特征，为其在给药、细胞封 装和组织工程等方面的应用提供了帮助。 Sun 等18合成了 ,-聚（N-羟乙基）-D
