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1、国际注册中CTD申报经验 分享 6月9-10 济南 浙江华海药业 林丽红 CTD格式历史 n2000年11月, ICH CTD 的指导原则修订完毕 并被 EU, US采纳 n2003 年7月, CTD格式在 JP, EU实施 国际注册中CTD申报经验分享 原料药原料药DMFDMF部分部分 国内外原料药注册的主要区别 n国外：API不存在上市批准 q初次被制剂用户引用 nDMF会被官方审阅 q有新的制剂上市申请或变更申请，DMF则可能被再次审阅 q要求 n持续更新 n必须保证DMF的质量符合当前官方的要求 n中国：有上市批准 q只在API生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件 3.2.S.1
2、 基本性质 n3.2.S.1.1 药品名称 q国外 n官方药典 (USP, EP, BP, JP 等) n可加公司内部别名，简称 n3.2.S.1.3 物化性质 q国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证 3.2.S.2 生产信息 n3.2.S.2.1 生产商 q美国：有US代理的详细信息 n3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 q工艺流程图 n按合成步骤提供工艺流程图，标明投料的步骤，反应类型(如环合反应)， 操作步骤(如：过滤，干燥)，关键工艺参数，每一步的收率 n起始原料，中间体的分子式，分子量 q工艺描述 n按工艺流程来描述工艺操作 n包括工艺控制的详细资料 n各反应物料的投料量及各步收
3、率范围， n明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法。 n提供了主要反应釜、干燥、粉碎设备的材质。 n国内：三废处理信息 q返工、重加工、回收(溶剂、母液) n返工步骤和溶剂的回收使用在国外申报资料中有描述。 3.2.S.2 生产信息 n3.2.S.2.3 物料控制 q起始原料的选择 n国外有指导性文件 q选择依据 商业化可供 (药用与非药用) 起始原料到API有2-3步的合成 合理的质量标准 结构复杂性 q质量研究 提供生产工艺详细流程 提供杂质状况 (有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等) 提供质量标准以及制定依据 提供关键项目的方法学验证资料。 q高级中间体作为起始
4、原料 美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为API DMF的补充 欧洲CEP程序：EDQM认为API生产厂家要掌握自注册起始原料到API的合成工艺 详细信息，包括合成方法，中间控制。 n中国现在没有详细的起始原料选择的指导原则 qTSE、BSE声明：国外申报要求 3.2.S.2 生产信息 n3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 q国外 n特别注重关键操作参数的制定。要提供制定的依据，阐 明超出范围造成的结果。 n强调工艺的过程监控 n3.2.S.2.5 工艺验证和评价 q欧洲和中国：工艺验证的综述(表格形式) q美国：只需提供工艺验证的声明。所有与工艺验 证相关资料可在
5、现场检查时提供 3.2.S.2 生产信息 n3.2.S.2.6 生产工艺的开发 q国外申报：自合成最初的稳定性样品开始到申报 时的工艺变更，工艺小试研发的信息不必收入至 资料。 q中国：提供工艺路线的选择依据，从研发开始（ 包括文献依据和/或理论依据）。 3.2.S.3 特性鉴定 n3.2.S.3.1 结构和理化性质 q国外特别关注晶型： n生产工艺的重复性，能否稳定地生产出目标晶型 n目的晶型的稳定性，在稳定性过程中是否有转晶现象发生 n不同的晶型溶解度是否有差异 n3.2.S.3.2 杂质 q杂质分类 n在产品中确定存在，收入至质量标准中的杂质 (Specified impurity) n
6、已知结构但未收入至质量标准中的杂质 (unspecified impurity) n遗传毒性物质：欧洲申报特有，美国也逐渐重视 3.2.S.4 原料药的质量控制 n3.2.S.4.1质量标准 q国外：现行标准的描述 n检测项目 n可接受标准 n检测方法 (GC，HPLC，KF，滴定等等) n3.2.S.4.2 分析方法 q国外：提供质量标准中各项目的具体检测方法 。 3.2.S.4 原料药的质量控制 n3.2.S 4.3 分析方法验证 q内容有差异 q美国：表格形式的验证结果。验证报告收入至 3.2.R中 q欧洲：验证的具体步骤和结果，包括典型图谱 q中国：表格形式的验证结果，验证的数据和图谱
7、 。 n3.2.S.4.4 批检验报告 q国外：除批检验报告外，还需提供各个批次检测 结果的数据汇总 3.2.S.5 对照品 n官方标准信息 n自制产品工作对照品 q批号，生产日期，来源，包装方式，鉴别(IR)，标 定方法，标定的数据，标定含量 n自制杂质对照品 q批号，生产日期，来源，包装方式，结构确认 (IR,NMR,Mass), 标定方法，标定数据汇总，标定 含量 n用于残留溶剂测定的溶剂来源 3.2.S.6 包装材料和容器 n包材的组成，选择依据这些信息是国内外相同的 n国外 q内包装的鉴别 q供应商的报告单 q供应商提供的符合EP/USP的声明 q包材内控标准 n国内： q包材类型、
8、来源及相关证明文件 3.2.S.7 稳定性试验 n3.2.S.7.1稳定性总结 q稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果 q国外：API大多用的是复验期 q国内：直接定的有效期 n3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 q国外： n应承诺对上市后生产的前三批产品进行加速和长期留样稳定性考察，并对每年生产 的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 n提供后续稳定性研究方案 n承诺在年度报告中递交稳定性数据(FDA) n承诺在工艺发生影响产品质量的变更以及变更包装系统时重新进行稳定性试验。 n3.2.S.7.3稳定性数据汇总 q稳定性研究结果(表格
9、形式) n国内：提供稳定性研究中的相关图谱 q国外：其他的支持性数据 n研发放大批次的稳定性数据 n不同工艺的稳定性数据 缺陷信-API n起始原料的选择 q工艺的长短 q杂质研究，特别是起始原料的杂质在工艺中的演化以及控 制 n晶型 q产品晶型的确定 q方法学验证资料 q晶型的稳定性 n工艺的稳定性 n贮存期内的稳定性 n杂质 q遗传毒性杂质 q杂质在工艺中的演化和控制 国际注册中CTD申报经验分享 制剂部分制剂部分 3.2.P.1 剂型及产品组成 n产品的外观描述 n说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产 品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行 的标准 q如有过量加入的情况需给
10、予说明 nGRAS (generally recognized as safe (GRAS) n Inactive Ingredient Guide (IIG) q对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 q水也是一个溶剂 n仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的对比 3.2.P.1 剂型及产品组成 组组份标标准 作用Amt/Tablet (mg) % (w/w) APIUSP 活性成分 100.00 25.00% 单水乳糖 NF 填充剂100.00 25.00% 微晶纤维素NF 填充剂100.00 25.00% 羧甲淀粉钠 NF 崩解剂60.00 15.00% 聚维酮 K30 NF 粘合剂
11、30.00 7.50% 纯化水* USP 溶剂* (300) - 胶态二氧化硅 NF 助流剂3.00 0.75% 硬脂酸镁NF 润滑剂7.00 1.75% 合计计 400.00 100 3.2.P.1 剂型及产品组成 组组份每片含量IIG 限度 单水乳糖 100.00 mg889.42mg 微晶纤维素100.00 mg1385.3mg 羧甲淀粉钠 100.00 mg876mg 聚维酮 K30 60.00 mg 75mg 胶态二氧化硅 3.00 mg 99mg 硬脂酸镁7.00 mg 400.748mg 3.2.P.1 剂型及产品组成 RLD 原研药药 仿制药药 乳糖 单水乳糖 淀粉微晶纤维素
12、羧甲淀粉钠羧甲淀粉钠 聚维酮 聚维酮 K30 胶态二氧化硅 胶态二氧化硅 硬脂酸镁硬脂酸镁 3.2.P.2 产品开发 n为整个ANDA中最重要的章节之一 n与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统 选择等有关的研发信息 n讨论对产品的重复性、质量、稳定性的有影响 的关键工艺参数。 n支持性数据 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 n3.2.P.2.1.1 原料药 q溶解性 n选择非水的清洗溶剂 q晶型 n对溶出的影响 q稳定性 nAPI的稳定性对工艺和处方的影响 qPSD n对溶出的影响 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 n3.2.P.2.1.2 辅料
13、 qAPI和辅料的适用性 q测定方法：有关物质 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究 n3.2.P.2.2.1 处方开发过程 n例：对于速释片需达到的特性有 q片子的特性Acceptable tablet characteristics q与原研药溶出曲线一致Comparable dissolution profiles to the RLD product q与原研药的生物利用度一致 q每个药片中活性物质的含量与标识的量一致Meeting the label claim of active ingredient in each tablet q稳定性Stability q纯
14、度Purity 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究 n例：对于速释片需达到的质量特性有 q片剂中活性物质的含量 q含量的均匀性 q崩解时限 q脆碎度 q硬度 q降解物质限度 q包装系统的有效性 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究 n为达到既定的片剂特性 q对原研片进行研究 n原研片的说明书 n原研片的溶出曲线 q不同的方法 (桨法、篮法) q不同的转速 q不同的溶出介质 水，0.1N盐酸，pH4.5醋酸缓冲液，pH 6.8磷酸缓冲液 n原研药片的降解物质 n原研药片的稳定性 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究 q对处方进行筛选 n合适
15、的辅料组成 n合适的API颗粒度 n合适的工艺 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.2 制剂研究 n3.2.P.2.2.2 过量投料 q应说明并分析过量投料的必要性和合理性 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 n生产工艺的选择和优化过程 q列出生产的单元操作 n例：湿法制粒产品典型的单元操作 备料、预混、湿法制粒和烘干、过筛、总混、压片、包装 n时间段：自小试、中试、申报批次以来的变更 q工艺优化需考虑的因 素 n湿法制粒的用水量-片 剂含水量 n湿法制刮刀的转速 n总混的时间 n压片的压力 工艺优化对片剂特性 的影响 硬度 脆碎度 混合的均匀性 溶出 3.2.
16、P.2 产品开发 3.2.P.2.4包装材料/容器 n合适性 q保护性 Protection n避光、防水 q相容性 Compatibility n稳定性试验结果 q安全性 Safety n符合21 CFR 174.186 “与食品直接接触”的包装的要求 q性能 Performance n瓶子的密封性 n防止儿童打开 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.5 微生物属性 n符合USP要求 q非无菌类片剂 nTAMCNMT 1000 CFU/gram nTYMC NMT 100 CFU/gram n大肠杆菌 不得检出 n是否需将微生物限度要求收入至常规检测中 q放行产品中的微生物限度状况 q在稳定性过程中，微生物是否有滋生现象 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.6 相容性 n冻干类制剂: 稀释剂对产品的影响
