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1、第二篇 代谢性疾病第四章 脂代谢异常一、 概述血脂是血浆中所有脂质的总称。脂质分子不溶或微溶于水，其在维持细胞的完整性方面具有非常重要的作用，并可使血浆中的物质通过直接弥散或经载体进入细胞内。同时，脂质是体内能量贮存的主要形式，也是肾上腺和性腺类固醇激素以及胆酸合成的前体物质。此外，脂质还是血液中许多可溶性复合物运输的载体。以往对脂质代谢异常的描述往往使用高脂血症（hyperlipidemia）这个名词，因为大量基础研究和流行病学调查发现血浆胆固醇和/或三酰甘油异常增高是直接引起一些严重危害人体健康的疾病如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等的罪魁祸首。随着脂代谢紊乱研究的深入，研究者们发现，用高脂
2、血症命名还不能很贴切地反映其他一些脂质及脂蛋白代谢紊乱的情况，如“好”的脂蛋白HDL-胆固醇的降低、“坏”脂蛋白LDL-胆固醇的升高这一致动脉粥样硬化的脂代谢紊乱状态，因此目前更倾向于“脂代谢异常”（dyslipidemia）这样的描述。引起血浆脂蛋白水平变化的原因很多，如高脂肪饮食、体重增加、年龄增长、雌激素水平降低、基因缺陷、系统性疾病、药物、不良的生活习惯等。高脂蛋白血症可分为以下类别，即主要引起高胆固醇血症（由于LDL水闰增高）以及三酰甘油和胆固醇联合增高等情况。各型高脂血症都已发现几种单基因病变，但很多病例的病因都是多基因的。血浆脂蛋白由于生成过多和/或清除减少而致血浆水平失常。具体
3、分类见表2-4-1遗传方式发病机制实验室检查临床特点1 高胆固醇血症（1） 家族性高胆固醇血症常染色体显性遗传LDL受体缺陷或缺失LDL胆固醇升高典型黄色瘤早发CAD（2） 家族性载脂蛋白B缺陷常染色体显性遗传apoB配基结合区缺陷致LDL清除迟延LDL胆固醇升高典型黄色瘤早发CAD（3） 多基因性高胆固醇血症多项遗传因素与环境因素复杂的相互作用影响LDL调节因素的影响胆固醇升高（4）家族性高脂蛋白血症常染色体显性性状遗传有些家族的病因似为多基因性慢性酒精中毒、雌激素应用效应和接触氯代烃类杀虫剂者、遗传性CETP缺乏有关HDL-胆固醇显著增高CAD发生率较低，故寿命有轻度延长的报道2 高三酰甘
4、油血症（1） 脂蛋白脂酶缺乏常染色体隐性遗传所有组织中皆无活性LPL三酰甘油极度增高发疹性黄瘤、和胰腺炎发作（2） apo C-缺乏LDL活化障碍三酰甘油极度增高发疹性黄瘤、和胰腺炎发作（3）家族性高三酰甘油血症常染色体显性性状遗传肝内三酰甘油合成增多三酰甘油明显增高，LDL水平正常或减低，HDL-胆固醇水平明显减低一般是在常规脂类筛检时发现，CAD的关系还有争议3 混合性血脂增高（1）异常脂蛋白血症(1）apoE的常染色体隐性缺陷，致使乳糜微粒残体分解失常；（2）独立的后天加剧因素（如肥胖、糖尿病、妊娠）或遗传因素（FCH）富含胆固醇的IDL型颗粒（常称-VLDL）异常聚集apoB的脂蛋白生
5、成过多导致IDL样颗粒（由于VLDL分解障碍）和乳糜微粒残体（由于乳糜微粒代谢障碍）聚集，引起黄瘤、末梢血管病和CAD其他类型高三酰甘油血症可能有高三酰甘油血症的家族史，饮洒过多及糖尿病获得性脂蛋白代谢紊乱无内在遗传性因素表2-4-1血脂紊乱分型(一) 脂质的分类、结构与功能脂质分为：脂肪酸（FA）、三酰甘油（TG）、胆固醇（Ch）和磷脂（PL）。其中三酰甘油和磷脂为复合脂质。血浆中的胆固醇又分游离胆胆固醇（FC）和胆固醇脂（CE）两种，二者统称为血浆总胆固醇（TC）。(二) 脂蛋白的结构与分类脂蛋白是脂质与蛋白质结合的一种可溶性复合物。只有通过脂蛋白的形式，从肠道消化吸收的和在肝脏合成的脂质
6、才能在血液中转运，进而为机体各组织所利用或贮存。此外，脂蛋白还可转运脂溶性维生素、某些药物、病毒和抗氧化酶。脂蛋白中的脂质包括三酰甘油、胆固醇脂、游离胆固醇和磷脂。脂蛋白呈球形颗粒状结构，其核心为疏水性的脂质（三酰甘油和胆固醇脂），表层有亲水性的蛋白质、游离胆固醇和磷脂等成分构成。通常，脂蛋白可分为乳糜微粒、乳糜微粒残粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白和高密度脂蛋白等六种不同的类型，其在脂质转运中的作用各不相同，见表2-4-2。密度（g/ml）颗粒大小(nm)电泳位置合成部位主要脂质主要载脂蛋白主要生理功能乳糜微粒0.95901000原位小肠85%甘油三酯apoB48apoAap
7、oC转运外源性三酰甘油及胆固醇乳糜微粒残粒1.006 原位小肠60%三酰甘油, 20%胆固醇VLDL 1.006 3090前肝 55%三酰甘油20%胆固醇apoB100apoEapoC转运内源性三酰甘油IDL1.0061.019由VLDL衍生 25%三酰甘油35%胆固醇LDL 1.0191.063 2030由IDL衍生5%三酰甘油60%胆固醇B100apoE转运内源性胆固醇HDL 1.0631.217.510肝、肠、血浆5%三酰甘油20%胆固醇 apoAapoAapoC逆向转运胆固醇表2-4-2 血浆脂蛋白的性质、组成和功能1. 乳糜微粒（CM） 乳糜微粒是是在十二指肠和空肠上段上皮细胞的高尔
8、基体中由三酰甘油、磷脂和胆固醇共同形成的。新合成的乳糜微粒在未离心的血浆中处于漂浮状态，其中有apo-B48、apo-AI和apo-AIV等载脂蛋白，其特异性的载脂蛋白为apo-B48。在血液中，经过脂蛋白脂酶的作用，乳糜微粒中的三酰甘油释放出游离脂肪酸，其后转化成为少三酰甘油和富胆固醇的乳糜微粒残粒。在肝脂酶的作用下，乳糜微粒残粒被肝细胞摄取，很快从血循环中被清除。2. 极低密度脂蛋白（VLDL） VLDL在肝脏合成。来自于饮食脂肪或由空腹和未控制的糖尿病脂肪组织中的脂肪酸动员而产生的游离脂肪酸，可增加VLDL的合成。VLDL由85%90%的脂质（其中55%为三酰甘油，20%为胆固醇和15%
9、为磷脂）和10%15%的蛋白质构成，位于离心血浆的表层。其特异性载脂蛋白为apo-B100。此外，还有apo-E和apo-C。3中密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL） 三酰甘油和磷脂在肝脏中合成VLDL。在脂蛋白脂酶和肝脂酶的作用下，VLDL三酰甘油被水解为颗粒较小而胆固醇含量更多的中密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）。IDL丢失了多数的apo-C，而保留了apo-B100和apo-E。通过肝脂酶的继续作用，IDL被降解为LDL。约有一半的VLDL最终转化为LDL，其余的一半是以VLDL残粒和
10、IDL的形式直接被肝脏 清除。肝细胞摄取VLDL残粒和IDL受apo-E的调节。4低密度脂蛋白（LDL） LDL是VLDL水解后的最终产物，血浆中约70%的血浆总胆固醇存在于LDL之 中。在LDL的构成中，脂质占75%（其中35%的胆固醇酯，10%的游离胆固醇，10%的三酰甘油和20%的磷脂），其余25%为蛋白质。其蛋白质多为apo-B100，以及少量的apo-E。肝脏摄取75%左右的LDL，其余部分为其他组织所摄取。近2/3的LDL摄取受LDL受体的调控。LDL尤其是小而密LDL胆固醇具有致动脉硬化的作用。5高密度脂蛋白（HDL） HDL主要来源于肝脏分泌的新生HDL、由肠道直接合成的HDL
11、颗粒和来自于乳糜微粒、VLDL脂解过程中脱落的表面物质。HDL中以HDL2和HDL3为主。由于二者都缺乏apo-E，所以均不能与LDL受体结合。HDL1是体内的apo-E库，血浆中的apo-E有50%是存在于HDL1之中。HDL是一种很小的颗粒，由50%的脂质（其中25%的磷脂，15%的胆固醇脂，5%的游离胆固醇和5%的三酰甘油）和50%的蛋白质构成。其主要的蛋白质为apo-AI（65%）和apo-AII(25%)，还有少量的apo-C和apo-E。（三）调节脂蛋白代谢的主要载脂蛋白载脂蛋白是脂蛋白中蛋白质成分的总称，在脂蛋白的结构、功能与代谢等方面具有非常重要的作用。目前已发现的载脂蛋白有2
12、0种，其中包括：apo-AI、AII、AIV、B48、B100、CI、CII、CIIIO2、D、E、F、G、H（又称2糖蛋白）、富含脯氨酸蛋白、富含甘氨酸丝氨酸蛋白、贫含苏氨酸蛋白、apo（a）和apo-J等。它们大部分由肝脏合成。有11种载脂蛋白如AI、AII、B48、B100、CI、CII、CIII、E、apo（a）等的一级结构均已阐明。主要的载脂蛋白列于表2-4-3。载脂蛋白的功能包括以下几个方面：维持脂蛋白的结构；作为酶的辅因子，如apo-CII和apo-AI分别是脂蛋白脂酶和卵磷脂胆 固醇酰基转移酶（LCAT）的辅因子；作为脂质的转运蛋白，如HDL中的apo-D使TG和CE在HDL、
13、VLDL和LDL之间转运；作为脂蛋白受体的配体。如apo-B100和apo-E是LDL受体的配体，apo-AI是HDL受体的配体。通过它们与受体特异性识别和结合，介导脂蛋白的受体代谢途径。脂蛋白的转化主要取决于其表层中的特异性载脂蛋白。许多研究显示，不少高脂蛋白血症是源于载脂蛋白与受体结合功能异常。了解载脂蛋白在脂质代谢中的作用，有助于对脂蛋白代谢和脂质异常相关性疾病的理解。 血浓度 染色体 基因碱 分子量 合成部位 主要功能（mg/dl） 基（bp） （kD）AI 130 11 1863 29 肝、肠 HDL结构蛋白，LCAT辅酶，HDL 受体的配体AII 40 1 1130 17（二聚体） 肝 抑制apo-E与受体结合AIV 40 11 2600 45 肠 协助胆固醇向细胞外流，激活 LCAT，作用于三酰甘油代谢B100 85 2 43000 513 肝 VLDL，LDL结构蛋白，LDL受体 配体B48 可变 241 肠 乳糜微粒结构蛋白CI 6 19 4653 6.6 肝 调节LRP的清除，激活L
