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1、 1 两种苦参素缓释剂型的研制及其生物利用度研究 何仲贵李磊孙英华, 刘晓红, 孙进 ( 沈阳药科大学药学院辽宁 沈阳 1 1 0 0 1 6 ) 苦参素marine是从天然植物苦豆子Sophora alopecuroides L和苦参Sophora flavescens Ait中提取的生物碱是以氧化苦参碱(oxymatrineOM)为主并含有少量氧化槐果碱的混合碱药 理及临床研究表明它具有抗肿瘤抗菌抗病毒改善肝功能及防止肝纤维化降低转氨酶提高 机体免疫力升高白细胞等作用此外苦参碱matrineM为豆科植物苦参的根及广豆根的有 效活性成分它的药理活性与 OM 类似二者在一定条件下可以转化,已有
2、文献报道OM 在胃肠道 菌群的作用下可被等分子还原成 M N N O H H HH O N N O H H HH OxymatrineOM MatrineM 目前苦参素已经被确定为治疗病毒性肝炎重点推广工程药物它能够明显抑制乙肝病毒感 染具有抑制病毒生长繁殖的作用苦参素目前大量应用于临床但国内外上市的苦参素制剂主要 有注射剂输液速释胶囊软胶囊和片剂尚无缓释制剂由于其体内消除半衰期较短1.5 2h现有的剂型已经远远不能适合于临床需要对于慢性乙型肝炎患者而言开发一日一次或两 次的缓释制剂是很有必要的本文参照市售胶囊“博尔泰力胶囊”剂量每日三次每次 23 粒 100mg/粒针对不同患者制备了体外释放
3、 1 2小时的苦参素缓释片和缓释微丸并进行了苦参素 缓释片缓释微丸的相对生物利用度和体内外相关性研究 实验部分 一试药仪器 1 试药 氧化苦参碱对照品( 中国药品生物制品检定所) 苦参素苦参素胶囊宁夏博尔泰力药业股份有限公司微晶纤维素MCC江苏常熟市 药用辅料厂Eudragit RS30D德国罗姆公司 ECHPMC(K4M K15MK100M)上海 Colorcon公司醇溶型欧巴代上海 Colorcon公司 2 . 仪器 BZJ-360M型包衣造粒机 航天部一院十五研究所高效液相色谱仪(Autosampler L-7200, UV- VIS Detecter L-7420, Pump L-71
4、10) 日本 HITACHI公司 Ckchrom色谱工作站Scientific System Inc. 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 . 511 . 52 T i m e ( h ) A c c u m u l a t i v e a b s o r p t i o n ( u g / c m ) i l e u mj e j u n u md u o d e n u mc o l o n 3 动物 Wistar大鼠体重 180220g健康 Beagle犬体重 101.5kg 六只体重 153kg 六只沈阳药 科大学实验动物室 二苦参素缓释剂型的研究 2 . 1 苦参素检测的
5、色谱条件 色谱柱Diamosil C18柱2004.6 mm5 m ID流动相乙腈-水20:80含 5 mmol L - 1庚 烷磺酸钠以磷酸调 pH值 3.2检测波长220 nm流速1.0 mL min-1柱温40? 2 . 2 苦参素胃肠道吸收部位的确定 采用外翻肠囊法测定了 250g mL- 1苦参素在大鼠各肠段的吸收情况结果见 Fig.1表明苦参 素在大鼠各肠段均有吸收无特定吸收部位符合制成缓释制剂的基本条件 Fig.1 The absorption-Kinetic profiles of concentrations of OM in each segment of intestin
6、esn=5 2 . 3 苦参素缓释制剂释放度测定的方法确定 考察了苦参素缓释片缓释微丸在不同溶出介质中的释放度结果可知OM 在蒸馏水pH6.8 磷酸盐缓冲液和 0.1mol L - 1 HCL三种介质的释放度曲线基本一致 为非 pH 依赖性制剂故选用 900 mL 蒸馏水为释放度测定介质OM 易溶于水饱和溶解度远远大于制剂完全释放时的浓度满足释 放所需漏槽条件参照中国药典片剂释放度测定方法确定为篮法转速为 100 r min-1 2 . 4 苦参素缓释片的制备 片芯的制备称取处方量苦参素及 MCCHPMCK100MK4M过筛混合加入粘合剂制 软材过筛制湿颗粒干燥 2hr过筛整粒加入硬脂酸镁混匀
7、压片控制片剂硬度即得苦参 素缓释片 薄膜包衣片的制备将片芯置包衣锅内将醇溶性欧巴代制成包衣液进行包衣即得 2 . 5 苦参素缓释微丸的制备 2 . 5 . 1 空白丸心的制备 取 MCC 适量置于离心包衣造粒机中以水为粘合剂开动离心造粒机使物料呈絮状流动状态后 开始供粉此过程进行至丸核长至 3228目 2 . 5 . 2 素丸的制备 3 将主药置于供粉室中称取空白丸心适量于离心包衣造粒机中喷入粘合剂使离心室中的微丸 逐渐长大待供粉室中无粉末剩余关闭主机收集药丸晾干筛出 2024目的微丸备用 2 . 5 . 3 包衣微丸的制备 取含药微丸置于离心室中转动喷入 Eudragit RS30D 包衣液
8、至制成具有一定包衣厚度的微丸 微丸包衣后置于烘箱中 40 热处理 2 . 6 两种苦参素缓释制剂体外释放度测定和释药机理的研究 两种苦参素缓释制剂的体外释放度测定结果见 T a b . 1 Tab.1 Results of Accumulative Released OM in the sustained-Release preparations Timeh 0.5 1 2 4 6 8 10 12 Sustained Release Tablets 16.2 24.8 37.9 56.6 69.6 79.3 86.5 92.3 Sustained Release Pellets 13.2 21
9、.0 41.1 62.4 75.0 81.0 85.1 90.0 将缓释微丸的体外释放数据分别按零级一级Higuchi 释药动力学方程进行处理结果表明 缓释微丸的体外释药结果符合一级动力学方程r0.9938从溶出过程中可以观察到溶出前 微丸表面衣层相对较光滑溶出 12h后肉眼可见微丸的衣层仍较为完整推测释药是以从 Eudragit RS30D膜的聚合物链间分子孔隙扩散为主 将缓释片的体外释放数据分别按零级一级HiguchiRitger-Peppas 模型释药动力学方程进行 处理结果表明 Ritger-Peppas模型r0.9956Higuchi模型r0.9941和 First-order模型r
10、 0.9927释放度和时间均有较好的相关性经由 Ritger-Peppas 方程释药曲线拟合的 k0.5366在 0.450.89 之间可见释药过程是药物扩散和骨架溶蚀共同作用由试验中观察到当溶出试验进行到 12小时以后片剂仍可保持较为完整的形状因此 OM的释放应以扩散为主 三两种苦参素缓释制剂和市售苦参素胶囊的生物利用度及体内外相关性研究 以市售苦参素胶囊为对照分别考察苦参素缓释片缓释微丸在 Beagle 犬体内的药物动力学特 征同时对自制苦参素缓释片和缓释微丸进行了相对生物利用度研究应用非隔室动力学理论通 过 OM 及其代谢产物 M 血药浓度时间反馈信息得到的药动学参数和体内外相关性等指标
11、对苦参素 缓释片缓释微丸质量进行了评价 3 . 1 色谱条件 色谱条件同 2.1仅将流动相改为乙腈-水1585VV含 5 mmol L -1 庚烷磺酸钠以磷 酸调 pH值 3.2 3 . 2 血浆样品的处理 4 取血浆样品 0.5mL加入内标 100L 槐果碱 5g mL-1加入 6% HClO4 400L涡旋 30s 15000rpm离心 5min将上清液移入 10mL 离心管中加入 20%NaOH400L 碱化再加入氯仿-正丁 醇982V/V4mL涡旋 30s水平振荡 240times min-110min4000rpm 离心 10min取有机 相挥干残渣用 150L流动相溶解取 50L进
12、样 3 . 3 给药设计及血样采集 3 . 3 . 1 缓释片的给药设计及血样采集 健康 Beagle犬六只体重153kg服药前禁食 12h两次服药间隔 7天单剂量自身交叉 口服自制苦参素缓释片 2 片批号20030301每粒含苦参素 150mg和市售对照胶囊 3 粒宁夏 博尔泰力药业有限公司研制批号20020802每粒含苦参素 100mg给药前先取空白血给药 后 0.25 , 0.5 , 1 , 1.5 , 2 , 2.5 , 3 , 3.5 , 4 , 6 , 8 , 10 , 12和 24h取血前腿静脉处采血约 2mL置于涂有 肝素的离心试管中立即于 3500rpm 条件下离心 10mi
13、n吸取上层血浆置于20冰箱中保 存待分析 3 . 3 . 2 缓释微丸的给药设计及血样采集 健康 Beagle 犬六只体重101.5kg服药前禁食 12 hr洗净期为 7天两周期随机交叉口服 苦参素缓释微丸胶囊 2 粒每粒含苦参素 150mg和苦参素普通胶囊 3 粒每粒含苦参素 100mg给药前先取空白血给药后 0.250.511.522.534568101224 取 血前腿静脉处采血约 3mL置于涂有肝素的离心试管中立即于 4000 rmin-1条件下离心 10 min吸取上层血浆置于20?冰箱中保存待分析 3 . 4 药物动力学参数的计算 苦参素缓释片缓释微丸市售胶囊的主要药动学参数mea
14、nSD见 Tab.23药时曲线见 Fig. 23 Tab.2 Pharmacokinetic parameters of OM from different preparations A B Parameters Sustained Release Pellets Commercial Capsules Sustained Release Tablets Commercial Capsules Cmax(g mL-1) 6.440.90 9.680.89 3.340.56 5.720.86 Tmax(h) 3.500.77 2.670.75 3.420.20 1.920.38 ke(h-1)
15、0.06350.0125 0.39530.0727 0.080.01 0.310.02 T1/2 (h) 11.23 2.01 1.800.28 9.131.25 2.240.16 AUC0? (g mL-1 h) 37.854.54 36.442.25 22.195.11 18.872.10 AUMC0?(S1) 440.864.0 148.622.5 235.8 70.6 72.70 9.29 MRT(h) 11.772.19 4.070.53 10.62 1.90 3.85 0.12 5 0 2 4 6 8 1 0 1 2 0481 21 62 02 4 T i m e ( h r )
16、o x y m a t r i n e c o n c e n t r a t i o n ( g / m l ) s e l f - m a d e s u s t a i n e d r e l e a s e p e l l e t s c o m m e r c i a l c a p s u l e s 0 . 0 0 1 . 0 0 2 . 0 0 3 . 0 0 4 . 0 0 5 . 0 0 6 . 0 0 7 . 0 0 02468 1 01 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4 t ( h ) concentration(g/ml) S e l f - m a d e t a
