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1、张嗣良 华东理工大学 国家生化工程技术研究中心(上海） 2012.5 张嗣良 华东理工大学 国家生化工程技术研究中心(上海） 2012.5 发酵工程研究及工艺装备新技术发酵工程研究及工艺装备新技术发酵工程研究及工艺装备新技术发酵工程研究及工艺装备新技术 国家生化工程技术研究中心(上海）工作汇报国家生化工程技术研究中心(上海）工作汇报 工业发酵技术在国民经济发展中的作用工业发酵技术在国民经济发展中的作用工业发酵技术在国民经济发展中的作用工业发酵技术在国民经济发展中的作用 发酵工程发酵工程发酵工程发酵工程 医药、轻工食品、农业、环保、能源、医药、轻工食品、农业、环保、能源、医药、轻工食品、农业、环
2、保、能源、医药、轻工食品、农业、环保、能源、 社会可持续发展 生物技术发展 社会可持续发展 生物技术发展 需求 医药、食品领域的重要内 容和关键技术 需求 医药、食品领域的重要内 容和关键技术 新型食品添加 剂、防腐剂、 功能食品 食品 微生物 药物 新药、抗体 疫苗、酶 生物能源 纤维素乙醇、 生物柴油 环境保护 生物治理、生 物预报 农业 农产品深加工、 生物农药与肥料 ?数千年历史数千年历史数千年历史数千年历史 ?技术持续发展技术持续发展技术持续发展技术持续发展 ?工业生物技术基础工业生物技术基础工业生物技术基础工业生物技术基础 ?社会经济发展必须社会经济发展必须社会经济发展必须社会经济
3、发展必须 动物细胞 大规模培养 抗生素、维生 素、基因产品 生物基 化学品 可降解塑料、 生物乙烯、1、 3丙二醇 产品产品 温度温度 pH DO pH DO 过程 菌种 过程 菌种 高性能菌株高性能菌株 对象与目标对象与目标对象与目标对象与目标 基础理论研究 共性关键技术研究 产品工艺技术 基础理论研究 共性关键技术研究 产品工艺技术 （优化与放大）（优化与放大） ?生物过程的复杂性：过程优化理论与方法生物过程的复杂性：过程优化理论与方法 ?发酵过程放大技术进展发酵过程放大技术进展 ?发酵过程研究的关键共性技术发酵过程研究的关键共性技术 ?新型传感技术进展新型传感技术进展 ?菌种高通量筛选技
4、术与装置菌种高通量筛选技术与装置 ?基于系统生物技术的工业生物制造研究基于系统生物技术的工业生物制造研究 ?动物细胞大规模培养技术动物细胞大规模培养技术 ?从一体化工程设计到一体化运营COMOS 数据平 台： GMP项目工程设计面临的问题 从一体化工程设计到一体化运营COMOS 数据平 台： GMP项目工程设计面临的问题 生物过程的复杂性生物过程的复杂性 生命科学发展与生物过程复杂系统生命科学发展与生物过程复杂系统生命科学发展与生物过程复杂系统生命科学发展与生物过程复杂系统 存在问题：存在问题：优化与放大效果差，研究周期长优化与放大效果差，研究周期长 困难：困难：缺乏全局与动态性研究缺乏全局与
5、动态性研究 传感器传感器 大量生物学信息大量生物学信息 优化与放大困难优化与放大困难优化与放大困难优化与放大困难 (全局与动态) ？(全局与动态) ？ 仅以传统的生物学方 法或化学工程方法有 很大局限性 仅以传统的生物学方 法或化学工程方法有 很大局限性 细胞内细胞外细胞内细胞外 温度、搅拌、pH、 DO、培养基配方 温度、搅拌、pH、 DO、培养基配方 基因、转录、 表达、代谢途径 基因、转录、 表达、代谢途径 系统动态系统动态 基质 产物 基质 产物 过程宏观信息过程宏观信息 测量参数及其变化的意义缺乏理解测量参数及其变化的意义缺乏理解 最佳工艺控制点为依据的静态操作方法，最佳工艺控制点为
6、依据的静态操作方法，只是化学 工程宏观动力学概念在发酵工程上的简单延伸 只是化学 工程宏观动力学概念在发酵工程上的简单延伸 缺乏以细胞代谢流分析与控制为核心的研究内容缺乏以细胞代谢流分析与控制为核心的研究内容 ? 经典的以动力学为基础的工程学概念经典的以动力学为基础的工程学概念经典的以动力学为基础的工程学概念经典的以动力学为基础的工程学概念 ? 经典的以化学计量学和热力学研究为基础的发酵工程生经典的以化学计量学和热力学研究为基础的发酵工程生经典的以化学计量学和热力学研究为基础的发酵工程生经典的以化学计量学和热力学研究为基础的发酵工程生 物学物学物学物学 过程优化过程优化过程优化过程优化 发酵过
7、程计算机控制发酵过程计算机控制 ?传感器：传感器：DO、pH、排气成份分析系统DO、pH、排气成份分析系统 ?计算机控制系统：计算机控制系统：单片智能、工控机、pLC 、 DCS 单片智能、工控机、pLC 、 DCS ?执行器件：执行器件：杯式补料系统杯式补料系统 参数自动控制回路参数自动控制回路 温度自动控制；通气流量自动控制；罐压自动控制pH调 节（手控或自控）；DO与转速、通气流量程序串级调 节 温度自动控制；通气流量自动控制；罐压自动控制pH调 节（手控或自控）；DO与转速、通气流量程序串级调 节 效果不明显效果不明显 模型化模型化模型化模型化 静态和动态优化 系统识别 自适应控制 专
8、家系统、模糊控制、神经元网络 各种混沌现象的研究 实际工厂生产 静态和动态优化 系统识别 自适应控制 专家系统、模糊控制、神经元网络 各种混沌现象的研究 实际工厂生产效果不明显效果不明显 过程放大过程放大过程放大过程放大 因次分析法 经验法则法 数学模拟法 时间常数法 几何相似 流体运动学相似 流体动力学相似 因次分析法 经验法则法 数学模拟法 时间常数法 几何相似 流体运动学相似 流体动力学相似 同时满足这些相似条件是不可能的同时满足这些相似条件是不可能的 背景背景 基因工程研究 代谢调控研究 基因工程研究 代谢调控研究 发酵过程代谢途 径研究的困难 发酵过程代谢途 径研究的困难 过程数据采
9、集 和处理的困难 过程数据采集 和处理的困难 发酵罐发酵罐 单一生理调控机制的研究， 缺乏发酵过程全局优化 单一生理调控机制的研究， 缺乏发酵过程全局优化 技术发展中面临的主要问题技术发展中面临的主要问题技术发展中面临的主要问题技术发展中面临的主要问题 ?仍旧局限于寻求最佳的温度仍旧局限于寻求最佳的温度、 pH、DO和培养基配方等pH、DO和培养基配方等 ?缺乏微观的实时的代谢调控 发酵工艺优化研 究的基本思路 缺乏微观的实时的代谢调控 发酵工艺优化研 究的基本思路 优化与放大 技术现状 优化与放大 技术现状 ?效率低：10-30%效率低：10-30% ?周期长：月、年周期长：月、年 ?徘徊不
10、前 对于活体细胞调控来说，采用传统的生物学方法或化学工程的调控 方法，存在很大的问题，国内外都没有很好解决。 徘徊不前 对于活体细胞调控来说，采用传统的生物学方法或化学工程的调控 方法，存在很大的问题，国内外都没有很好解决。 发酵过程优化与放大仍是 一个令人困惑的问题 发酵过程优化与放大仍是 一个令人困惑的问题？ 对于活体细胞调控来说，采用传统的 生物学方法或化学工程的调控方法，存在 很大的问题，国内外都没有很好解决 对于活体细胞调控来说，采用传统的 生物学方法或化学工程的调控方法，存在 很大的问题，国内外都没有很好解决。 背景背景 发酵过程优化放大技术的现状与存在的问题发酵过程优化放大技术的
11、现状与存在的问题发酵过程优化放大技术的现状与存在的问题发酵过程优化放大技术的现状与存在的问题 ?过程优化主要靠人工经验长期摸索效果差周期长过程优化主要靠人工经验长期摸索效果差周期长 ?提高工业生产规模发酵单位需提高工业生产规模发酵单位需数年到几十年数年到几十年时间，特别是大宗发酵产品时间，特别是大宗发酵产品 ?新产品或国外引进技术：新产品或国外引进技术：投产投产进程慢，周期长进程慢，周期长 ?过程放大主要采用人工经验逐级放大效果差风险大过程放大主要采用人工经验逐级放大效果差风险大 ?从摇瓶到工业规模（1-几百m从摇瓶到工业规模（1-几百m3 3）逐级放大，耗时耗财和人力逐级放大，耗时耗财和人力
12、 ?放大指数越大风险越大放大指数越大风险越大（新设备、新产品）（新设备、新产品） ?影响发酵工程整体技术发展和在国民经济发展中的作用影响发酵工程整体技术发展和在国民经济发展中的作用 ?整体技术整体技术：菌种、产品分离、产品质量、节能减排、先进装备技术、：菌种、产品分离、产品质量、节能减排、先进装备技术、 ?大宗发酵产品大宗发酵产品急需新技术,降低生产成本急需新技术,降低生产成本,提高市场竞争能力,提高市场竞争能力 ?生物能源等生物能源等可持续发展可持续发展的战略需求已经提到议事日程的战略需求已经提到议事日程 发酵过程优化的基础与应用技术研究发酵过程优化的基础与应用技术研究发酵过程优化的基础与应
13、用技术研究发酵过程优化的基础与应用技术研究 发酵过程研究的工程学理论基础发酵过程研究的工程学理论基础发酵过程研究的工程学理论基础发酵过程研究的工程学理论基础 为解决过程优化关键技术提供基本方法和理论 为解决过程优化关键技术提供基本方法和理论 工程学 方法 工程学 方法 现象与问题：现象与问题： 发酵过程是一个高度复杂的生命过程系统，发酵过程是一个高度复杂的生命过程系统，细胞 内成千上万个基因、代谢物和反应器的混合传递 细胞 内成千上万个基因、代谢物和反应器的混合传递 方法特征方法特征； ?不同的空间尺度和时间尺度的不同的空间尺度和时间尺度的基因、细胞代谢、 反应器混合传递 基因、细胞代谢、 反
14、应器混合传递等网络；等网络； ?网络间存在网络间存在物质流、能量流、信息流物质流、能量流、信息流等多输入 多输出关系 等多输入 多输出关系 工程学方法：工程学方法： ?基于宏观动力学研究的工程学方法的局限性基于宏观动力学研究的工程学方法的局限性 ?提出发酵过程复杂系统多尺度参数相关分析理 论与方法 提出发酵过程复杂系统多尺度参数相关分析理 论与方法（2002年）（2002年） 生物反应器生物反应器典型的具有时空多尺度结构的复杂系统典型的具有时空多尺度结构的复杂系统 反应器内的 浓度场、温 度场、速度 场分布 颗粒团 聚、气 泡聚并 颗粒聚团 内的菌体 细胞 细胞内 代谢网 络 基因 反应器内的
15、 浓度场、温 度场、速度 场分布 颗粒团 聚、气 泡聚并 颗粒聚团 内的菌体 细胞 细胞内 代谢网 络 基因DNA、 RNA网络网络 反应器 细胞代谢基因水平 反应器 细胞代谢基因水平 呈网络多输入多输出关系呈网络多输入多输出关系 ?不是简单的统计热力学关系不是简单的统计热力学关系 ?网络结构表现在不同尺度的网络状态的网络结构表现在不同尺度的网络状态的互动关系互动关系 多输入多输出关系 多输入多输出关系 ?能量流、物质流、信息流 ?生命属性所特有的生命属性所特有的时空串联时空串联反应关系反应关系 ?微生物微生物代谢流代谢流 网络研究的的核心问题 网络研究的的核心问题 细胞代谢物质流与生物反应器
16、物料流 变化的相关性 细胞代谢物质流与生物反应器物料流 变化的相关性 生物反应器生物反应器 细胞生长细胞生长 细胞代谢物质流与生物反应器物料流 变化的相关性 细胞代谢物质流与生物反应器物料流 变化的相关性 细胞生长细胞生长 X mX m (cp)(cp) P P co2 P P 细胞水平的 代谢动力学 细胞水平的 代谢动力学 SURSUR OUROUR HERHER H H+ + CERCER PPRPPR 传统的生物反应器物料流反馈控制传统的生物反应器物料流反馈控制 必需高度重视代谢流 及其对反应器的影响 必需高度重视代谢流 及其对反应器的影响 产物与代谢流有关产物与代谢流有关 不同层次反应的关联方法不同层次反应的关联方法 (IFB) 葡萄糖葡萄糖 氮源氮源 前体前体 油油 rpmrpm F F H H+ + 热
