群体药代动力学及其应用.

《群体药代动力学及其应用.》由会员分享，可在线阅读，更多相关《群体药代动力学及其应用.（100页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、群体药物动力学及其应用 Population Pharmacokinetics and Its Application 卢炜 北京大学药学院 研究群体药物动力学的目的 -更加深入完整地了解药物的体内过程 l观测病人群体的药物动力学 和药效动力学的整体特征 l观察相关因素(固定效应)对於 群体药物动力学和药效动力学 的影响 l分别评估个体间、个体内随 机变异性的影响 群体药物动力学模型与 传统药物动力学模型 的比较 一室模型静脉注射 群体 亚群体i 个体j 群体、亚群体与个体的关系 群体 亚群体 个体 l某药物静脉给药时服从一室 模型分布，且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系

2、 。 X, V iv K Xo 普通药物动力学表达方法 i:亚群体/个体序号*pop:群体 k:采样点序号BW: 体重校正系数 *:普通药物动力学不区分亚群体与个体的差异 群体药物动力学表达方法 i:亚群体序号pop:群体 j:个体序号: 参数的个体间变异 k:浓度值序号: 模型误差(个体内/实验间变异) 对药物体内过程 可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象 l固定效应因素 -个体间差异 l随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异 固定效应因素 -可测量,相对稳定 l生理学因素 年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯 嗜好(烟、酒、茶)等 l病理学因素 疾病种类、程度、并发症、

3、合并用药等 l环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等 固定效应因素 对药物体内过程的影响方式 l连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能等 l非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等 l连续性变化因素(以体重为例) l非连续性变化因素(以剂型为例 ) 对药物体内过程 可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象 l固定效应因素 -个体间差异 l随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异 随机效应因素 -难以测量,但符合某种分布特征 l个体间随机变异 (0, 2) l个体内/实验间随机变异 (0, 2) 未知的生理病理状态、无法测定 的病理或遗传学差异、不易察觉的环 境变化、无法避免

4、的测量误差以及模 型偏差 个体间随机变异因素 (Eta) 对药物体内过程的影响 参数个体间变异的分布特征 -正态分布(右图),对数正态分布(左图) 个体间随机变异 (0, 2) Ppopi: 亚群体i的参数典型值 ij : 个体间随机变异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值 个体内/实验间随机变异因素 (Epsilon)所反映的模型误差 个体内/实验间随机变异 (0, 2) i:亚群体序号Yobs：观测值 j:个体序号Ypred:预测值 k:浓度值序号:模型误差(个体内/实验间变异) 误差模型 -加合型(左),比例型(中),指数型(右) 药物动力学中的常用研究方法 简单合并数据法 (Naiv

5、e Pool Data，NPD) 将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛 这些数据均来自于同一个体。 简单平均数据法 (Naive Average Data，NAD) 将每个时间点的各个个体的数据平均，然后 对此数据进行拟合，求出药物动力学参数。 标准两步法 (Standard Two Stage，STS) 第一步: 对各个体数据分别拟合, 得出每一个 体的药物动力学参数 第二步: 由个体参数求算群体平均, 方差和协 方差等。 最小二乘法 (Ordinary Least Squares, OLS) 扩展最小二乘法 (Extended Least Squares, ELS) 药物动力学中模型拟合

6、常用算法 贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation) - 群体药物动力学的有力工具 贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征 (前 置分布) 来预测其今后发生的可能性 (后发概率) 个体内模型(Inter-Indv) 个体间模型(Intra-Indv/Inter-Occasion) 群体药物动力学模型 群体模型的构成 群体药物动力学的特点 -NONMEM法 l对于富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析 l各固定效应影响的统计学评价 l个体间/个体内随机变异水平的定 量评估 l临床各期中对于药物动力学/药效 动力学相关关系（PK/PD）的研究 群

7、体药物动力学的模型化过程 l 检视数据 l 基础结构模型的建立 初始结构模型 随机误差模型 l 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 逆向模型化建立最终模型(p0.005) l最终模型的校验 内部验证 外部验证 群体药物动力学的模型化过程 l 检视数据 图,表分析剔除异常数据 背景分析验证固定效应因素的代表性 群体药物动力学的模型化过程 l基础结构模型的建立 初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理 性) (1, 2, 3室模型) 随机误差模型 l群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较 逆向模型化建立最终模型(p

8、0.005) l群体模型的建立 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 固定效应校正前(左上)后(右下)参数V2分布特征的变化 群体药物动力学的模型化过程 l最终模型的校验 内部验证 n数据分割法(大部建模,少数验证) n交错确认法(每次以n-1建模,验证所余1) n刀切法(Jackknife法) n自举法(Bootstrap法) 外部验证 n平均绝对误差 n标准预测误差 n作图法 ME (mean predicted error, ME) MSE (mean squared prediction error) RMSE (root mean squared prediction error)

9、 SPE (standardized prediction error, SPE) 群体药物动力学的应用 临床药学 治疗药物监测 新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型化 实验计划仿真 群体药物动力学的应用 临床药学 治疗药物监测 肾移植病人应用环孢A的 群体药物动力学研究 NONMEM Dose, Conc., Patient Info Model Validation Final Pop PK Model CsA Population Model Building C-TDM Dose Individualization by Simulation 研究目的 以群体药

10、物动力学方法建立以中国 人群为对象的智能化环孢A数据 库,指导临床合理化用药 实验设计 对象: 成年肾移植病人 给药: 100550 mg/日 采样时间: C0, C2 模型化工具: NONMEM 固定效应因素的背景分析 环孢A原始血药浓度-时间曲线 ( 部分) 个体间/个体内变异模型 Base Model Statistical Model & Residual Random Effect Model Fixed Effect (Covariate) Model 模型化过程的轨迹 CovariatesOFVP-valueCovariatesOFVP-value Forward Inclusi

11、onBackward Elimination POD-366.320.001 TBIL-71.9230.05HCT47.2390.001 CBW-55.2260.05INHI52.9550.001 Age-48.850.05Age57.1550.001 INHI-55.5510.05CBW78.8480.001 HCT-45.8380.05TBIL62.5570.001 ALT-10.810.05 ALP-2.4340.05 GGT-1.2610.05 DRUG-1.060.05 CsA 最终群体药物动力学模型 Inter-indv: CVCL = 19.7%CVKA = 179% Intra

12、-indv: Prop = 30.8%Addt = 42.4 ng/mL OBS vs. PRED & IPRED WRES vs. PRED, TIME & ID Inter-Indv Variability versus Covariates Base Final Base Final Concentrations versus postoperative hours NONMEM法与刀切法计算结果的比较 NONMEM estimate Jackknife estimate ParameterEstimateSE95% C.I.EstimateSE95% C.I. CL/FTV (L/h)

13、28.50.93226.7 -30.328.50.84926.6-30.4 V/FTV (L)1335.36122 - 1441342.848127-140 fPOD 1.240.210.830 - 1.651.290.1590.926-1.644 fTBIL0.2520.0430.168 - 0.3360.3060.0350.226-0.386 fCBW0.1880.0350.119 - 0.2570.2170.0410.124-0.309 fAge0.1910.0330.126 - 0.2560.1580.0330.082-0.233 fINHI2.450.6661.14 - 3.762.

14、80.4111.87-3.73 fHCT0.2120.0410.132 - 0.2920.220.0490.108-0.332 模型验证（内部） 基础模型与最终模型预测误差的比较 Base modelFinal model ME (ng/mL) (95%C.I.) -5.5-2.2 (-21.8 10.8)(-17.4 12.84) MSE (ng/mL)22735923387 (95%C.I.)(22408 32310)(18820 27953) RMSE (ng/mL) (95%C.I.) 115.1101.1 (103.5 126.9)(89.7 112.4) SPE Value (95%C.I.)-0.05 (-0.04 - 0.14) S.D.-0.97 模型验证（外部） CsA 群体药物动力学模型的 临床应用 模型仿真 个体化给药 通过软件C-TDM进行给药个体化 Covariant InfoTest Dose 12 Observations Individual Parameters Simulated Individual Concentration w/ 90% C.I. C-TDM Suggested Individualized Dose Therapeutical Window Population PK Modeling with NONMEM