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1、关注感染患者整体转归 ICU耐药阳性菌感染治疗策略 马晓春 中国医大一院 2013-3 起点-中点-终点 提纲 严峻挑战：耐药阳性菌感染的现状 关注整体转归：耐药阳性菌治疗临床策略 起点 中点 终点 小结及思考 Bad Bugs: ESKAPE Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter 1. CHINET 2011; 2. Curr Opin pulm med 2012, 18:187-193 Bad Bugs-MRSA 50.6% 金色葡萄
2、球菌及MRSA检出率居高不下 35.6% ICU-MRSA感染部位分布 MRSA与预后 MRSA感染是ICU住院死亡的 独立因素 MRSA感染比MSSA死亡率高 50% higher likelihood of hospital death MRSA病 死率： 65-80% Eur respire j 2008; 31:625-632 Int j antimicrob agents 2011; 38:331-335 治疗MRSA感染 ICU耐药阳性菌感染治疗 终点 中点 起点 疗效=一切？ 疗效+安全性=一切？ 病人？器官？微生物？ 住院期间？长期？ 何谓“治愈” 全局观 起点治疗方案制定的基
3、石 治疗方案 病人（宿主情 况，伴随疾病 ） 药物（抗菌 谱、抗菌活 性、PK/PD） 致病菌（耐药 性传播，基因 型变化） MRSA感染重症患者特点 病情危重，免疫力低下 广谱抗生素应用 各种侵入性操作 机械通气 器官功能障碍 肾脏 呼吸 循环 凝血 l药物选择难度更大（器官 平衡） l药代药效动力学的改变 l治疗效果评价是难点 宿主因素 结论： APACHE II score was an independent predictor of both mortality and clinical failure The other independent predictor of morta
4、lity was age, which has already been associated with 28-day mortality in patients with nosocomial pneumonia in the ICU, those with VAP , and specifically in patients with MRSA VAP. APACHE 评分和年龄对于MRSA感染患者预后有显著影响 病原菌 l 约80%和70%的MRSA对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感 l MSSA对 内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10% l 无万古霉素、利奈唑胺
5、或替考拉宁耐药株 CHINET2011 耐药耐药G+G+感染药物治疗选择感染药物治疗选择 Glicopeptides Quinupristine-Dalfopristine Linezolid Daptomycin Tigecycline “Recent” options Telavancin Ceftaroline Ceftobiprole Oritavancine Dalbavancine Potential future candidates Anti-MRSA Carbapenems New oxazolidinones Other MRSA感染部位药物治疗选择 PneumoniacS
6、STIAbdomenBloodstream Glycopeptides (+)+-(+) Linezolid +- Daptomycin -+-+ Telavancin (+)+- Tigecycline -+- PK/PD治疗方案的重要参数 药代动力学(PK)：反应体内药物浓度变化 及其与时间的关系 Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) V(分布容积) CL(清除率) 药效学(PD)：反应抗菌药物在体外抗菌 活性变化的过程 MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度) PK/P
7、D PK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到 最佳的临床和细菌学疗效 1.陈佰义. 中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 PK/PD评价指标及目标值 对于利奈唑胺和糖肽类PK/PD评价指标还存在争议，目前更倾向于采用 AUC/MIC这一指标 利奈唑胺 AUC024h/MIC在80120 之间，即可预测获得良好疗 效 万古霉素 AUC024h/MIC400，可作 为预测临床和微生物学治疗 成功的PK/PD指标 1.Ray
8、ner CR,et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23. 2.陈佰义. 中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70 PK/PD参数预测疗效 利奈唑胺AUC024h/MIC在80120之间，即可预测获得良好疗效 Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23. 细菌清除可能概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 10 20 30 治疗天数(天) AUC/MIC105(n=40) AUC/MIC 105(n=29) P=0.0280P=0.0067 临床治愈可
9、能概率 AUC/MIC 10 100 1000 菌血症 下呼吸道感染 1.Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942. 2.Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9. 治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUC24/MIC 400时，细菌清除率低1 PK/PD参数预测疗效 治疗时间 (天数) 102 0 30 细菌培养阳性率(%) 0 20 40 60 80 100 AUC24/MIC400(n=16) AUC24/MIC400(n=18) 一项对160例金葡菌所致
10、下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉 素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究 治疗成功率(%) AUC/MIC345 AUC/MIC 345 n=21 n=32 一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调 整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与 临床疗效关系的研究 治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC345时，疗效显著降低2 万古霉素需获得较高AUC/MIC，才能达到良好治疗效果 AUC/MIC值的累积反应率 与糖肽类相比，利奈唑胺获得有效AUC/MIC值的累积反应率更高 累积反应率(%) 600mg q12h 400mg qd 800m
11、g qd 1g q12h 1g q8h 采用Monte-Carlo模拟法评估利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素治疗葡萄球菌感染时达到有效AUC/MIC值的累积反应率； 设定利奈唑胺AUC/MIC82.9为有效，糖肽类则345为有效 Kuti JL et al. Clin Microbiol Infect 2008; 14: 116123. 药物的组织浓度药物的靶组织浓度 药物的组织浓度药物的总组织浓度 药物的总组织浓度可能高估或低估药物的组织浓度 药物的总组织浓度通过研磨组织或溶解组织获得 由于不同组织是不同的分布室（胞间液、细胞、细胞内各种细胞器） 药物不是以均质的方式分布的 药物组织浓度 正确理
12、解药物的组织浓度 组织浓度：是指组织间隙中游离的药物浓度 它是一个重要的药动学药效学模型参数,能够更好地说明抗菌药物的临床疗效 1. Mouton JW,et al. J. Antimicrob Chemother.2008 Feb;61(2):235-7. 2. 胡晋红等.药学服务与研究.2005;5(4):321-324. 药物组织浓度的认识误区 组织穿透性 脂溶性分子量 血浆蛋白 结合率 肺上皮细胞 衬液浓度/血 浆浓度 利奈唑胺高 小(337.35 Da ) 适中 (31%) 450% 万古霉素低 大 (1449Da) 高(50%) 11-17% 替考拉宁较高 更大（ 1885Da）
13、很高（ 90%） 132%（48- 332%） *ICU的VAP患者，给予替考拉宁12mg/kg ,1次/日数据，无健康人数据 Oliver et al. Intensive Care Med (2006) 32:775779 综合各项影响因素，利奈唑胺对肺组织穿透性强于万古霉素和替考拉宁 利奈唑胺 万古霉素 替考拉宁 药物结构和药理学特性决定其组织穿透性 组织分布浓度 组织/体液万古霉素替考拉宁利奈唑胺 骨7-13%150-60%860%12 脑脊液0-18%2,310%970%13 上皮细胞衬液 11-17%4,531%450%13 炎性渗出液-77%10104%14 肌肉30%640%1
14、194%12 腹透液20%740%1061%15 汗液-55% 1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 利奈唑胺可快速分布于灌注良好的组织 利奈唑胺利奈唑胺
15、快速穿透分布于各种组织 12例胯关节置换术患者，术前给予利奈唑胺600mg，20分钟内静脉滴注，同时头孢孟多1g静 脉注射。术中监测各组织药物浓度，计算药物组织穿透率。 组织药物浓度 (mg/L） 时间（分钟）时间（分钟） Lovering AM, et al. J Antimicrob Chemother. Jul 2002;50(1):73-77. MIC=2 mg/L 中点进阶考虑及个体化 退热起效速度 细菌毒素 安全性（体内蓄积对脏器的影响） 抗生素患者退热速度对比 利奈唑胺治疗粒缺伴发热患者的退热时间较万古霉素更短 患者退热时间(天) Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607. 一项随机、双盲、对照、多中心研究，比较利奈唑胺和万古霉素治疗611例疑诊由G+菌感染所致 粒缺伴发热癌症患者的临床疗效 MITT:修正意向治疗人群；ME:微生物可评估人群 P=0.04 P=0.01 细菌毒素 p 细菌外毒素多为蛋白质性质，可分为肠毒素、细胞毒素、溶细胞毒素和神经 毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌肠毒素在脓毒症及 MODS发病中具有重要意义 p 外毒素可导致蛋白质合成障碍造成细胞功能异常甚至破坏，对机体有
