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1、二甲双胍 临床研究总结 二甲双胍的历史 由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸 2002二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化NIDDK的DPP 2004 欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童 2005二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石IDF 2006二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药ADA/EASD 1998“二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖 尿病并发症及死亡率。” UKPDS 1957二甲双胍首次在临床上使用 1918提取胍类物质 山羊豆（Galega），法国紫丁香（French Lilac）中世纪 2009二甲双胍是
2、所有新诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被 推荐为唯一首选NICE 2010二甲双胍是所有新诊断患者主要治疗途径的唯一首选用药 2010中国T2DM指南 2012二甲双胍为初始单药治疗并贯穿于糖尿病治疗的全程 2012 ADA/EASD 共识 2013二甲双胍是可以带来心血管获益的降糖 药物 2013 AACE 共识 疗效安全性 心血管 获益 糖尿病预防 二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面 疗效 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂 量效应研究 安全性 COSMIC 荟萃分析 心血管获益 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究 糖尿病预防 DPP 研究 二
3、甲双胍代表性的临床研究 新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究 方案完成时间 1976 招募受试者时间 1977-1991 研究结束 时间 Sept. 1997 参与的临床试验基地数 23 纳入的2型糖尿病患者数 5102 随访时间（患者 年） 53,000 研究赞助金额23 million UKPDS : UK Prospective Diabetes Study 研究背景 UKPDS-1 UKPDS之血糖控制研究 研究背景 探索 2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可预防糖尿病并发 症的发生 以下治疗方案各自的优势和劣势 第一代或第二代磺脲类降糖药 胰岛素 二甲双胍 UKPDS-
4、2 UKPDS是一项随机多中心平行分组研究 英国23个中心，导入期3个月，入 选4209名患者 入组条件 FPG6mmol/L的新诊断2型糖尿 病患者 排除标准 酮尿3mmol/L 明显肾功能减退(血清 Cr175mol/L) 1年内发生过心梗或1次以上主要心 血管事件 近期有心绞痛或心衰、恶性高血压 需要用激光治疗视网膜病变 不适合胰岛素治疗 英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)研究设计 每项分析中的患者数： SU/胰岛素饮食二甲双 胍 总人数 UKPDS 33 （超重者+非超重者） 27291138-3867 UKPDS 34（超重者）4119513421704 Lancet, 352, 83
5、7-853 Lancet, 352, 854-865 UKPDS-3 UKPDS 研究结果（血糖变化） UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图 研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果 Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865 UKPDS-4 中国新诊断2型糖尿病患者中的研究 发表于2012 ADA、EASD年会及2013 PLOS One 中国研究-1 中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究背景 研究假设：二甲双胍对BMI不同的2型糖尿病患者具 有相同的疗效 研究中血糖控制目标为126mg/dl（7mmol/L) 统计方法：非劣效性
6、检验 中国研究-2 中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计 筛查筛查 阶段阶段 333 333 例例 新诊断新诊断2 2型型 糖尿病患者糖尿病患者 肥胖 BMI28kg/m2 n=111 超重超重 24kg/mBMI28kg/m2 n=111n=111 正常 18.5kg/mBMI24kg/m2 n=111 -101 2 2 4 4 81216(周) 500mg 1000mg1500mg 2000mg Screening12345 随访 二甲双胍缓释二甲双胍缓释 治疗阶段 不设盲不设盲 3 3个平行试验组个平行试验组 多中心多中心 疗效的主要终点指标疗效的主要终点指标 治疗16周后，糖化血红
7、蛋白(HbA1c ) 与基线值比较的变化 中国研究-3 中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计 全国15个中心参与 中国研究-4 医院名称Hospital Name（北京中心）PI 姓名 1、北京大学人民医院 纪立农 2、北京大学第一医院 郭晓蕙 3、卫生部北京医院 郭立新 4、中国人民解放军第二炮兵总医院 李全民 5、首都医科大学附属北京安贞医院 李雅君 6、304 医院 尹士男 7、首都医科大学附属北京友谊医院 洪旭 8、 北京通州潞河医院 赵冬 医院名称Hospital Name（上海中心、广州中心）PI 姓名 9、上海市东方医院冯波教授 10、复旦大学附属华山医院胡仁明教授 11、上
8、海长征医院刘志民教授 12、上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授 13、佛山市中医院郎江明教授 14、广州市第一人民医院陈定宇教授 15、中山大学附属第二医院李焱教授 中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计 全国15个中心参与 中国研究-5 中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究研究结果 二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8% 8.50(0.839)8.38(0.847)8.26(0.767)8.38(0.822) 基线HbA1c平均值(%)(SD) 平均日剂量 (mg)(SD) 16周时HbA1c平均值 (%) 6.666.656.486.58 1405.0(400.5)1421.7(
9、337.1)1446.5(386.6) 77.5%*81.1%*75.0%* *：达标率 中国研究-6 二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果 日本研究 Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83. 日本研究-1 UKPDS研究充分显示了二甲双胍在2型糖尿病超重、肥胖患者中的治疗益处 亚裔人群和高加索人群的BMI和体脂百分比存在差异 已有研究的观察时间通常短于1年 研究背景 了解二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果 研究目的 回顾性研究 纳入213例服用二甲双胍1年以上的2型糖尿病患者，体重正常和超重
10、、肥胖患者的划 分标准分别为BMI25 kg/m2（n=105）和BMI25 kg/m2（n=108） 采集被纳入的病历自基线（开始应用二甲双胍时）开始以后3年的相关临床指标数据 ，包括BMI、HbA1c和用药史，在体重正常组与超重、肥胖组之间进行比较 试验设计 HbA1c、BMI、降糖药物治疗方案变化 终点指标 日本二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果 研究背景及研究设计 Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83. 日本研究-2 日本2型糖尿病患者中进行的研究研究设计 Ito H, et al. Nutr Met
11、ab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83. 1371例2型糖尿病患者 (2008.42009.3） 395例接受二甲双胍治疗 排除182例，其中 l129例患者1年内因各种原因中断在Edogawa医院就诊 l30例患者开始二甲双胍治疗1年内因不良反应而停用二甲双胍 l23例患者开始应用二甲双胍治疗的时间不详或基线时相关临床指标不详 最终纳入213例患者， 均连续应用二甲双胍1年以上 108例体重正常患者 (BMI25kg/m2) 105例超重、肥胖患者 (BMI 25kg/m2) 观察期间治疗方案的变化 3例停用二甲双胍 3例加用胰岛素 43例加用二甲双胍以外的口服降 糖药
12、48例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降 糖药 1例停用胰岛素 3例停用二甲双胍 6例加用胰岛素 31例加用二甲双胍以外的口服降 糖药 50例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降 糖药 5例停用胰岛素 日本研究-3 日本2型糖尿病患者中进行的研究研究结果 二甲双胍降糖效果不受BMI影响，同时可调节体重 治疗时间(月) * P 0.05, * P 0.01(与开始二甲双胍治疗时观察指标的基线值相比)；$ P 0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比) -1.2% -1. 1% -0.9% -0.9% -0.8% -1. 0% HbA1c(%)Body mass index,
13、BMI(kg/m2) 2型糖尿病非肥胖与肥胖患者HbA1c值与BMI值3年期间的变化情况 治疗时间(月) BMI 25 kg/m2 BMI 25 kg/m2 BMI 25 kg/m2 BMI 25 kg/m2 Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83. 日本研究-4 Garber剂量效应研究 Garber剂量效应 研究-1 二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d 二甲双胍与HbA1C的 剂量-效应关系 二甲双胍与FPG的 剂量-效应关系 Efficacy of metformin in type
14、II diabetes: results of a double-blind, placebo- controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491 二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究 Garber剂量效应研究 研究结果 Garber剂量效应 研究-2 疗效 UKPDS 中国研究 日本研究 Garber剂 量效应研究 安全性 COSMIC 荟萃分析 心血管获益 UKPDS 10 年随访研究 REACH HOME 研究 糖尿病预防 DPP 研究 二甲双胍代表性的临床研究 the Comparative Outcome
15、s Study of Metformin Intervention versus Conventional (COSMIC) Approach 二甲双胍与其它降糖药治疗结局的比较研究 二甲双胍在美国审批通过允许上市之际，FDA同时还要求生产厂家继续进行上市 后的安全性研究，监测二甲双胍在美国2型糖尿病患者中应用的安全性 COSMIC 研究 Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.COSMIC-1 由于乳酸酸中毒被看成是双胍类药物的类效应，因此尽管从作用机制方面分 析，二甲双胍导致乳酸酸中毒的风险极低，但仍不能扫除人们对二甲双胍安 全性方面的顾虑 研究背景 比较2型糖尿病患者长期（1年）应用二甲双胍和其它
