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1、南方医科大学2 0 0 7 级硕士学位论文 盐酸法舒地尔对急性大面积脑梗死的治疗作用 T h er a p e u t i c a ie f f e c to ff a s u d i lh y d r o c h l o r i d e i na c u t em a s s i v ec e r e b r a li n f a r c t i o n 课题来源：自选 专业名称 学位申请人 指导教师 答辩委员会主席 答辩委员会成员 神经病学 谢海庭 刘振华教授 田时雨教授 张素平教授 陆正齐教授 徐恩教授 谢惠芳教授 人张素平教授 徐恩教授 吴多斌教授 0 5 月12 日广州 硕士学位论文
2、 盐酸法舒地尔对急性大面积脑梗死 的治疗作用 硕士研究生：谢海庭 指导教师：刘振华教授 摘要 l I I Ir lII II rf i l lI IIIflf 17 7 0 3 6 5 研究背景 盐酸法舒地尔( F a s u d i lH y d r o c h l o r i d eH F ) 六氢1 ( 5 一异喹啉磺酰基) 一l H - 1 ，4 一二 氮杂卓盐酸盐，分子式C 1 4 H 1 7 N 3 0 2 S H C L ，是同本旭化成株式会社和名古屋大 学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物。做为一种新型、高效 的血管扩张药，盐酸法舒地尔不仅能抑制细胞内游离钙离子的活
3、动，而且还能 抑制蛋白激酶A ，G ，C 和肌球蛋白轻链激酶，即抑制平滑肌收缩最终阶段的 肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管【I 】。盐酸法舒地尔可以有 效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血( s u b a r a c h n o i dh e m o r r h a g eS A H ) 患者的 预后，在同本于1 9 9 5 年被正式批准进入临床。临床实践表明人体对此药有较好 的反应性，对包括心绞痛、高血压、冠脉血管痉挛、冠脉再通手术后再狭窄和 动脉粥样硬化在内的心血管疾病均有较好的治疗作用。近年来关于其药理作用 及临床应用的研究不断深入，并取得了大量成果，现已发现其主要的药理
4、作用 有：1 、抑制钙敏化效应，扩张血管；2 、抑制炎细胞的迁徙和浸润，减少炎症 介质的产生，减轻炎症反应；3 、增加内皮型一氧化氮合成酶( e N O S ) 的表达促 进一氧化氮( N O ) 生成；4 、抑制细胞增殖，减轻器官重构。但大面积脑梗塞 能否使用此血管扩张药物仍无明确的结论1 2 】。 大面积脑梗塞是指脑组织的梗塞灶大，大多为颈内动脉系统主干、大脑中 动脉主干或皮质支的完全性闭塞所致的脑梗塞。国外学者将人体脑梗塞直径在 4 0 厘米以上或梗塞面积波及两个脑叶以上的梗塞称为大面积脑梗塞。也有人认 中文摘要 为不论，梗塞灶居单叶、多叶，只要其梗塞面积 2 0 c m 2 或大于同侧
5、半球的r 一分 之二即为大面积脑梗塞。还有- - $ p 观点认为大面积脑梗塞的标准为大脑半球的 五分之三( 大脑中动脉供血区) 或前五分之四( 大脑前、中动脉供血区) 的梗塞。 笔者认为：前循环( 包括大脑中动脉和大脑前动脉) 梗塞或部分自订循环梗塞伴明 显占位效应均应视为大面积脑梗塞，由于大脑中动脉( m i d d l eC e r e b r a la r t e r y , M C A ) 是人卒中的好发部位，因此阻断M C A 造成的脑缺血模型被认为是一种理 想的脑缺J f l L 动物模型。由于本病是在主干闭塞基础上突然发生，侧支循环难以及 时建立，导致脑组织广泛缺血坏死，早期检
6、查出现低密C T 度灶，大面积脑梗 塞义加重脑水肿，而较早出现中线结构移位，并影I l I h j f J 脑和上脑干功能。使其 起病后不久即出现头痛呕吐等颅内高压表现和不同程度意识障碍，且其预后与 颅内高压和意识障碍程度呈正相关。总之，大面积脑梗塞病情来势凶险，死亡 率和致残率很高，目前对于如何降低本病死亡率和致残率仍是神经科学研究亟 待解决的问题。 S 1 0 0p 蛋白是一种分子量较小的E F 手型钙结合蛋白，是由A 和B 两个咂 单位组成的二聚体，是构成神经胶质细胞胞液的主要成份，主要分布于中枢神 经系统和周围神经系统的星形胶质细胞、雪旺细胞及某些神经细胞中。S 1 0 0B 蛋白的功
7、能尚不完全清楚，已有明确的证据表明其不仅可反映胶质细胞的功能， 还可调控复杂的神经元与胶质细胞的相互作用，它可产生诸如诱导神经细胞死 f ：的有害作用，又有诸如诱导大鼠反应性突触发生和可塑性过程的有益作用。 在脑梗死致缺血性脑损伤的早期，由于细胞凋亡坏死，释放出大量$ 1 0 0B 蛋白 到脑脊液中，并通过损伤的血脑屏障进入血液。因此血液中的S 1 0 0B 蛋白升高 可作为中枢神经系统损伤比较特异和敏感的标志且神经功能缺损程度越重、病 情越重，血清S 1 0 01 3 蛋白水平水平越高。对于疾病的救治效果及病情转归及预 后的判断有效，具有重要的临床实用价值”】。 血管内皮生长因子( V E
8、G F ) 又名血管通透性因子( V P F ) ，是1 9 8 9 年在牛垂 硕士学位论文 体滤泡星形胶质细胞体外培养液中分离纯化出来的，由2 个相同多肽链通过二硫 键构成的同源二聚体糖蛋白，是内皮细胞特异性的有丝分裂原，在血管发生和 形成过程中起着主要的调控作用。V E G F 是目前发现最强的刺激血管生成的因子 之一【6 J ，在多种生理和病理条件下，以旁分泌方式作用于内皮细胞，诱发血管再 生，并能增加血管尤其是微小血管的通透性，促进血浆纤维蛋白、血管收缩冈 子和凝血因子等渗出沉积在血管基质中，为新生毛细血管网的建立提供营养【7 1 在上述研究基础上，人们发现V E G F 能够使脑缺血
9、半暗带的血液供应明显改善， 抑制该处神经细胞凋亡I 引。最近还有研究表明V E G F 可以保护血管、抑制血栓形 成，从而起剑防止脑梗死区域扩大的重要作用。 数字减影血管造影术( d i g i t a ls u b t r a c t i o na n g i o g r a p h y D S A ) 的工作原理是 建立在图像相减的基础之上，将造影剂进入血管自玎的一帧或几帧图像采集存储 下来作为蒙象，并以造影剂进入血管后的图像一帧、一帧的依次相减，除去了 不变的骨骼和软组织等结构，浓度很低的造影剂充盈的血管被突出的显示出来， 并可以动态显示出血液流动情况，在脑血管病的诊治中正发挥着越来越重
10、要的 作用【9 1 。但目前仍旧缺乏设计合理的动物模型。 目的 探讨大面积脑梗塞超早期丌始使用赫酸法舒地尔的效果，动念监测血清 S 1 0 01 3 蛋白及血清血管内皮生成因子( V E G F ) 浓度，初步评价其药效，探讨 其作用机制，为更好地指导临床用药提供实验学证据。 方法 在家兔耳缘静脉穿刺抽取1 2 m l 血液，注入含3U 凝血酶的3 F 血管造影 导管内，静置6 0 m i n 后推入生理盐中反复冲沈至生理盐水澄清，将血栓剪成5 m m 长的节段置于生理盐水中备用。经耳缘静脉留置静脉针，按2 0 m g k g 体重注入 半量的安定注射液诱导全身麻醉，其余用量视麻醉效果即时补充
11、，仰卧，固定， ， 中文摘要 颈部皮肽脱毛备皮，无菌条件下在颈部右侧气管旁皮肽做约3 c m 的纵向切口， 钝。阼分离出颈总动脉，近心端结扎后备用，远心端穿一手术线作止血之用，插 入2 0 G 直型S a f - T - I n t i m a 密闭式防针刺伤安全型留置针，进入颈总动脉后拔出 针：卷，沿颈总动脉一直顺延到其第一个分支，即为颈内动脉，用近心端及远心 端手术线初步固定留置针，再把留置针两侧蝶翼固定在两侧皮下，关闭切L l ， 消毒两次后用纱和覆盖。造影前动物禁2 4 h ，按上述的方法麻醉，仰卧位固定， 在颈总动脉插管内用1m l 注射器，匀速低，J i 推注lm l 造影剂优维显
12、，行血管 造影，每秒3 帧，持续8 秒。连接5 1 0m l 内含血栓的注射器，依次快速 注射2 - - - 3 节J f I L 栓，注射完毕后，再次造影，确认模型制作成功。造影后家兔 随机分成生理盐水组和豁酸法舒地尔组，置于放有清洁挚料的饲养箱中，j l c 测 体温，并注意保暖。笼中应保持干燥，动物自由饮水、进食。盐酸法舒地尔组 每阿静脉给予盐酸法舒地尔9m g k g ，并每隔2 4 小时检测一次血清S I0 0f ；蛋白、 V E G F 浓度及神经功能缺损评分，7 天后处死家兔后行脑组织切片，T T C 染色 后计算梗塞体积大小。结果采用两独立样本t 检验。P O 0 5 为有显著
13、性差异。 血清S 1 0 0B 、J f I L 清血管生成因子浓度和神经功能评分的相关性采用P e a r s o n 相 关分析。 结果 本实验1 6 只家兔造影栓塞后均能存活至7 天，家兔瘫痪症状在一星期后均 有不同程度的好转。全部实验家兔均在介入指导下准确的栓塞大脑中动脉。急 性大面积脑梗塞超早期( 6 小时) 丌始使用盐酸法苏地尔7 天后能明显缩小梗 塞面积，两组实验家兔半球梗死面积比较，盐酸法苏地尔组梗死面积 5 9 0 5 3 8 士6 1 8 7 8 明显小于盐水组7 2 7 7 3 8 士6 3 1 5 3 ，两组比较有明显的统计学差 异( t = 4 3 8 9 ，p O
14、0 1 ) 。两组实验家兔血清S 1 0 01 5 浓度相比在第一、二、三、 四、六天均有显著性差异，其中在第四天差异更明显。比较两组S 1 0 0B 浓度值 发现盐水组在第三天S 1 0 01 3 浓度达到最高峰0 4 1 5 士0 1 2 1 ，之后缓慢下降，而 盐酸法苏地尔组在第五天达彳到峰值0 2 9 4 0 0 3 9 ，且升高缓和。赫酸法苏地 I V 硕士学位论丈 尔组的血清V E G F 与对照盐水组比较在第二、三、四、血、六、七天均有显著 意义( P 2 0 c m 2o rg r e a t e rt h a nt w o t h i r d so ft h ei p s i
15、 l a t e r a lh e m i s p h e r e n a m e l y , al a r g ea r e ac e r e b r a li n f a r c t i o n A n o t h e rv i e wi st h a tal a r g ea r e ao fc e r e b r a l i n f a r c t i o ns t a n d a r dt h r e e f i f t h so ft h eb r a i n h e m i s p h e r e ( m i d d l ec e r e b r a la r t e r ya
16、r e a l o rt h ep r e v i o u sf o u r - f i f t h s ( t h eb r a i nb e f o r e ，d u r i n ga n da r t e r i a lb l o o ds u p p l yz o n e s ) i n f a r c t i o n Ib e l i e v et h a t ：t o t a la n t e r i o rc i r c u l a t i o n ( i n c l u d i n gt h em i d d l ec e r e b r a l a r t e r ya n da n t e r i o rc e r e b r a la r t e r y ) o rp a r t i a la n t e r i o rc i r c u l a t i o ni n f a r c ti n f a r c t i o n w i t hs i g n i f i
