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1、解热镇痛抗炎药 2015年12月 生活中常见的那些NSAIDs 双氯芬酸钠肠溶片 小剂量阿司匹林肠溶片 对乙酰氨基酚缓释片 洛索洛芬片 快速镇痛、抗炎 抗血小板 解热镇痛 抗炎 前言 解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesic and antiinflammatory Agents)，又称非甾体抗炎药（ Non-steroidal anti-infammatory drugs，NSAIDs ），全球用量仅次于抗感染药物。 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛 作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的糖 皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。 案例 患者,女,59岁,发病 1月
2、 前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲 状腺素片 (100g/ d ),发病 2d前,因自感关节痛服用布洛芬 缓释胶囊300mg/次,2 次/d,连服2d。 服用布洛芬第2天晚,患者自觉头晕、不能站立、乏力、恶 心、呕吐、心悸，自测脉搏 140 次/min。次日至急诊查血 压195/90mmHg。血生化、心电图正常。 什么原因？布洛芬的不良反应？ 主要介绍的内容 作用机制 药物的发展及分类 不良反应 临床应用 使用原则及注意事项 NSAIDs药物作用机制 花生四烯酸 前列腺素（PGs） 花生四烯酸的代谢 感染或理化因素 细胞膜 花生四烯酸 环氧化酶（COX ） 内过氧化物 PGG2 PGH 血栓素
3、A2前列腺素 PGE1,PGE2 前列环 素 PGI2 脂氧化酶 脂氧化物 血小板 白细胞 白三烯 羟基二十碳烯酸 前列腺素的影响 致炎介质PGs、白三烯、组胺、5-HT、细胞 因子、P物质 致痛因子组胺、缓激肽、5-HT、钾氢钙离 子、PGs、P物质、细胞因子 致热介质PGE、cAMP、Na+/Ca2+ 协同作用 组胺、缓激肽、5-HT等释放 PGPG合成增加合成增加 炎症病灶 扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛 扩张血管、毛细血管通透性增加、 增加白细胞趋化、痛觉增敏 红、肿、热、痛 发热的机制 发热激活物 EP细胞 EPs 体温调定点上移 体温升高 产热 散热 骨骼肌寒战 皮肤血管收缩
4、下丘脑 PGE2 ,Na+/Ca2+ ，cAMP 内生致热原 NSAIDs作用位点 感染或理化因素 细胞膜磷脂 花生四烯酸 环环氧化酶（COX ） 内过氧化物 PGG2 PGH 血栓素A2前列腺素 PGE1,PGE2 前列环 素 PGI2 脂氧化酶 脂氧化物 血小板 白细胞 白三烯 羟基二十碳烯酸 NSAID s （- ） 糖皮质质激素（- ） 按结构分类及发展史 按结构分类及发展史 水杨杨酸 类类（甲 酸） 苯胺 类类 吡唑唑 酮类酮类 乙酸 类类 丙酸 类类 昔康 类类 磺酰酰 丙胺 类类 阿司匹林（ 1988年）， 赖氨匹林 对乙酰氨基 酚（1948 年） 吲哚 美辛（ 1963年），
5、舒林酸、萘丁 美酮、双氯 芬酸 吡罗昔康、 美洛昔康（ 198X年） 保泰松（ 1949年）， 羟布宗 布洛芬（ 1969年）， 洛索洛芬、 萘普生 尼美舒利（ 1985年）， 塞来昔布（ 199X年） 磺胺类药物过敏 非特异性COX抑制剂 如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸 选择性COX-1抑制剂 小剂量阿司匹林 倾向性（选择性）COX-2抑制剂 COX-2的IC50比COX1低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影 响 COX-1，如美洛昔康、尼美舒利 特异性COX-2抑制剂 100倍COX-2选择性 如塞来昔布、罗非昔布 常用分类: 按选择性分类 COX-1
6、和 COX-2 的结构 COX-2COX-1 C-端 活性 片断 疏水【通道】 N 端 523位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine)将亲 水的侧袋封闭 120位置的 精氨酸(Arginine) C-端 活性 片断 120位置的 精氨酸(Arginine) 疏水【通道】 523位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 侧袋可以 形成 亲水的 侧袋 N 端 Adapted from Kurumball et al, 1996 环氧合酶的生理学和病理学意义 COX-1COX-2 环氧合酶亚型固有型诱导型 来源绝大多数组织炎症反应细胞为主 生成条件自然存在刺激后诱导生成 主要
7、生理功能保护胃粘膜 调节血小板功能 调节肾功能等 细胞间信号转导 骨骼肌细胞生长等 病理学损伤早期的疼痛炎症反应 膜磷脂 花生四烯酸 COX-1 (结构酶) 血栓素A2、 PGE2、 PGI2 COX-2 (诱导酶) 前列腺素（炎症介质） 炎症反应 疼痛 发热 白三烯 支气管收缩 抑制剂 NSAIDs(non-COX-2) Asprin 诱导物 细胞因子 生长因子 诱导物 白介素 肿瘤坏死因子 抑制剂 COX-2抑制剂 NSAIDs(non- COX-2) COX-1:环氧酶-1 COX-2:环氧酶-2 磷脂酶A2 IC50（COX-2/COX-1） l 将NSAIDs对对COX-1和COX-
8、2的选择选择 性抑制作用强弱 用IC50（COX-2/COX-1）的比值值来表示； l 比值值越大，说说明其对对COX-1的选择选择 性抑制作用越强 ，该药该药 的不良反应应越大； l 比值值越小，说说明该药对该药对 COX-2的选择选择 性抑制作用越 大，不良反应则较应则较 少。 NSAIDs对COX和COX作用的比较 （IC50：molL-1） 药 物 COX COX COX/COX 吡罗昔康 0.0015 0.906 600 阿司匹林 1.6 277.0 173 吲哚美辛 0.028 1.680 68 布洛芬 4.8 72.8 15.16 氟布洛芬 0.082 0.102 1.25 美洛
9、昔康 0.214 0.171 0.08 双氯芬酸 1.57 1.10 0.70 萘普生 9.5 5.0 0.58 萘丁美酮 7.0 1.0 0.143 尼美舒利 10 0.07 0.07 赛来昔布 15 0.04 0.0027 罗非昔布 0.018 0.0015 0.0013 两者比值值越小，提示疗疗效越好，不良反应应越小。 NSAIDs的常见不良反应 胃肠道反应 肾损害 肝损害 变态反应 中枢神经系统反应 血液系统不良反应 1胃肠道反应 l上腹不适，恶心、呕吐及厌 食。 l大剂量长期服用，可致胃溃疡 或胃出血。口服诱发加重溃疡 发作。 l因直接刺激胃粘膜和抑制PGs 合成而引起，内源性PGs
10、对胃 粘膜有保护作用。 出血相关的高危因素, 即:高龄龄、同时时使用皮质质 激素、消化性溃疡溃疡 病史、大剂剂量使用NSAIDs 、胃肠肠道功能低下、同时时使用抗凝剂剂、喝酒等 。 预防措施： l在使用NSAIDs时时并用外源性PG类药类药 物，如米索前列醇等； l同时时应应用抑酸药药H2受体拮抗剂剂、PPI，胃粘膜保护剂护剂 如硫糖 铝铝等； l选选用不良反应应小的NSAIDs，可以用肠肠溶制剂剂代替常规规制剂剂 ； l开发发和应应用选择选择 性抑制环环氧化酶2（COX-2）的NSAIDs 。 2.NSAIDs 对肾功能的影响 Brater. Am J Med. 1999;107:65S.
11、CHF = congestive heart failure. PGI2 高钾血症 急性肾衰 PGE2 钠潴留 外周性水肿 血压 体重 CHF (rarely) 花生四烯酸 COX-1 COX-2 NSAIDs 肾损害 临临床表现现：急性肾肾功能不全、间质间质 性肾肾炎、肾肾乳 头头坏死及水钠钠潴留、高血钾钾等，布洛芬、萘萘普生 可致肾肾病综综合征，吲哚吲哚 美辛可致肾肾衰和水肿肿。 高危因素：原来已有肾脏肾脏 疾病、肾脏肾脏 低灌注状态态 (充血性心力衰竭、使用利尿剂剂、肝硬化)、高 龄龄、糖尿病、高血压压、动动脉硬化。 临床使用注意 合并肾脏肾脏 危险险因素的患者应应慎用或不用此类药类药
12、物； 使用剂剂量不易过过大，应应个体化用药药； 用药过药过 程中要监测肾监测肾 功能，发现发现 Ccr下降则则立即停 止用药药。 3.肝损害 大多数NSAIDs可导导致肝损损害，从轻轻度的肝脏转脏转 氨酶 升高到严严重的肝细细胞损损害致死。 大剂剂量使用保泰松可致肝损损害，产产生黄疸、肝炎； 长长期或大剂剂量服用对对乙酰酰氨基酚，常易导导致严严重肝毒 性，以肝坏死常见见。 对对乙酰酰氨基酚肝脏脏毒性的机制 对对乙酰酰氨基酚经经肝脏脏内细细胞色素P450混合功能氧 化酶代谢谢，转变转变 成N乙酰酰对对苯醌亚醌亚 胺，当其大量 产产生而超越肝细细胞解毒功能时时，它就与肝细细胞内许许多 重要的生物大
13、分子结结合，造成肝细细胞功能紊乱。 解毒：乙酰酰半胱氨酸 4.变态反应 主要表现现：皮疹、荨荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、 光敏等皮肤反应应，也可见见血管神经经性水肿肿、粘膜 水肿肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较较多见见，阿司匹林性哮喘 严严重者可出现现哮喘持续续状态态，甚至窒息死亡。 阿司匹林性哮喘（Aspirin induced asthma） 部分支气管哮喘史患者， 在服用阿司匹林、解热镇痛药及非甾体抗炎药后 数分钟至2小时内， 诱发剧烈的哮喘发作， 化学结构完全不同的NSAIDs可有交叉反应， 这种因相同药理机制而非免疫机制诱发的过敏 称为阿司匹林性哮喘。 花生四烯酸的代谢过程 临床常用
14、的非甾抗炎药物 通用名通用名商品名商品名 1 1乙乙酰酰酰酰水水杨杨杨杨酸酸 AspirinAspirin 阿司匹林阿司匹林 2 2吲哚吲哚吲哚吲哚 美辛美辛IndometacinIndometacin消炎痛消炎痛 3 3双双氯氯氯氯芬酸芬酸钠钠钠钠Diclofenac SodiumDiclofenac Sodium 扶他林扶他林 4 4双双氯氯氯氯芬酸芬酸钾钾钾钾 Diclofenac PotassiumDiclofenac Potassium 扶他捷扶他捷 5 5异丁苯丙酸异丁苯丙酸IbuprofenIbuprofen布洛芬布洛芬 6 6萘萘萘萘普生普生 NaproxenNaproxen芬
15、威芬威 4 4吡吡罗罗罗罗昔康昔康 PiroxicamPiroxicam 炎痛喜康炎痛喜康 5 5美洛昔康美洛昔康 MeloxicamMeloxicam莫比可莫比可 6 6塞来昔布塞来昔布 CelecoxibCelecoxib西乐葆西乐葆 7 7罗罗罗罗非昔布非昔布 RofecoxibRofecoxib万络万络 8 8氨基比林氨基比林亚亚亚亚硫酸硫酸钠钠钠钠 Metamizole Metamizole SodiumSodium 安乃近安乃近 9 9布他布他酮酮酮酮 PhenylbutazonePhenylbutazone 保泰松保泰松 引起阿司匹林哮喘的常见复方制剂 复方制复方制剂剂剂剂名称名称引起阿喘之成分引起阿喘之成分 复方阿司匹林（复方阿司匹林（APCAPC
