分析方法的验证和确认与转移.

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1、GMP学习之 分析方法的验证、确认与转移 KarenHU Email:huziyang34 主要内容 分析方法的验证Validation 分析方法的确认Verification 分析方法的转移Transfer 方法验证、方法确认和方法转移的文件管理 分析方法的验证内容 法规要求 法规要求 分析方法验证、确认与转移相关指南 USP 39 Transfer of Analytical Method USP 39 Verification of Compendial Procedure USP 39 Validation of Compendial Procedure USP 39 Chromato

2、graphy ICH Q2 (R1) Validation of Analytical Procedure 中国药典 9101 药品质量标准分析方法验证指导原则 药品GMP指南（2010年版） 验证的定义 确认的定义 转移的定义 分析方法验证、确认和转移的区别与联系 目的适用范围围内容发发起时时机负责负责 方 验证 证明方法适用于拟 定用途， 被测样 品质量可控 1采用新的检验 方 法；2检验 方法需 要变更的；3采用 CP及其他法定标 准未收载的方法； 4法规规 定的其他 需要验证 的方法 按照方法的用途， 对方法学验证 参 数进行全部或部分 验证 1.建立质量标准 时； 2.在药品生产工

3、艺变 更、制剂组 分变更、原分析 方法修订时 方法建立实验 室 确认 证明药典方法或法 定方法适用于被测 样品的质量控制; 证明检验 人员有 能力正确操作药典 方法或法定方法 1不需要进行验证 的检验 方法； 2药典方法和其他 法定方法 根据方法的用途和 方法的复杂程度， 选择 性地选择对 检测结 果影响最 大的关键方法学参 数进行考察 实验 室批准使用 该方法前 方法使用实验 室 转移 证明方法接收实 验室能够成功的操 作方法建立实验 室 建立的经过验证 的方法 分析方法由A实验 室转移到B实验 室 选择 典型批次的 样品，A、B实验 室对检测结 果进 行 比 对 B实验 室批准使用 该方法

4、前 方法接收实验 室 背景介绍 方法验证的内容 准确度 Accuracy 精密度 Precision 专属 Specificity 检测限Limit of Detection; LOD 定量限 Limit of Quantitation; LOQ 线性 Linearity 范围 Range 耐用性 Robustness 方法验证准确性Accuracy -CP2015 定义 方法验证准确性Accuracy 方法验证准确性Accuracy 测试方法与报告要求 -CP2015 方法验证准确性Accuracy 数据要求： -CP2015 方法验证精密度Precision 定义 精密度与准确度的关系 u

5、 精密度是保证准确度的先决条件；精 密度不符合要求，所测试的结果不可 靠，失去衡量准确度的前提。 u 精密度高不能保证准确度高。 方法验证精密度Precision 验证方法 方法验证精密度Precision 数据要求 -CP2015 方法验证专属性Specificity 定义 -CP2015 方法验证专属性Specificity 验证方法与数据要求 -CP2015 方法验证检测限 Limit of Detection; LOD 定义 验证方法 数据要求 -CP2015 连续进6针，报告每一针的信噪比，对准确性和精密性无要求 方法验证定量限 Limit of Quantitation; LOQ

6、定义 验证方法 数据要求 -CP2015 连续进6针，报告每一针的信噪比，对准确性和精密性有要求 LOQ RL 方法验证线性Linearity 定义 验证方法 方法验证线性Linearity 验证方法举例 数据要求 杂质的定量：50120% USP39 方法验证范围 Range 定义 方法验证耐用性Robustness 定义 -CP2015 方法验证耐用性Robustness 示例 方法验证 在做耐用性的研究时，每一种变化条件均应考察系统适用性。 系统适用性的RSD% 需要验证的检验项目分类USP39 类别类别描述 第一类对成药中原料药或活性成分（包括防腐剂）的主要组分进行定量测 定的分析规程

7、 第二类对成药中原料药或降解物中杂质进行测定的分析规程。这些规程包括 定量测定和限度测定 第三类对工作特性（如溶出度、药物释放）进行测定的分析规程 第四类鉴别测试 各类方法需要验证的项目USP39 各类方法需要验证的项目CP2015 方法验证举例 某公司某制剂的有关物质测试分析方法验证方案目录 方法验证举例 某公司某制剂的溶出度测定分析方法验证方案目录 方法验证举例 某公司某制剂的含量测定分析方法验证方案目录 方法确认 Method Verification-USP39 确认要求应建立在对方法和方法应用的产品的复杂性评估基础上。尽管不需要对 一个药典方法进行全面再验证来确认方法在实际使用条件下

8、适用，但是章 节表2列出的一些分析性能参数可以用于确认目的。 仅需要评价那些被认为是适合于方法确认的性能参数。 确认过程的程度和范围可能取决于使用者的培训情况和经验水平、方法的类型和 相关设备或仪器、具体的操作步骤以及被检测的产品。 方法确认 Method Verification-USP39 举例，专属性评价是确认药典方法是否适用于评价原料药和制剂产品的关键参 数。例如，色谱法可接受的专属性可以通过符合系统适用性分离度要求（如果方 法中有规定）来确认。但是不同供应商的原料药会有不同的药典检测方法没有提 到的杂质谱。 类似的情况，制剂产品中的辅料会因生产商不同而差别很大，可能会直接干扰方 法或

9、产生药典检测方法中没有提到的杂质。 此外，含有不同辅料、抗氧化剂、缓冲剂或包装浸出物的制剂产品可能会对药典 方法产生潜在干扰。 在这些情况下，需要进行更加详尽的评价，证明方法适用于特定的原料药或制剂 产品。其它分析性能参数，比如杂质方法的检测限/定量限和精密性评价，对证 明药典方法在实际使用条件下适用非常有用。 分析方法转移程序（TPA） 分析程序转移（TPA），通常也被称作分析方法转移，是指当一个实验室（接受 方）在使用由另一个实验室（转移方，也称作转出方）所开发的分析方法前，确 保接受方实验室具有系统的知识和能力来转移该方法资格的一系列文件记录过 程。分析方法转移的类型包括对比测试、再验证

10、或者部分再验证、转移豁免。 分析方法转移程序的类型-USP39 序号种类类名称适用范围围方法 1对比试验普遍转出方和接收方同时对同一批 次的样品进行检验 2共同验证两个实验室或多个实验室间接收方作为验证 小组的成员参 与方法的全部或部分验证（重 现性） 3再验证不常使用接收方进行部分或全验证 4转移豁免1.新产品的成分与已有的品种 的成分类似或浓度类似，并 且对于使用的分析方法，接 收方有经验； 2.检验方法与已使用的方法相 同或非常接近； 3.负责方法开发、验证或产 品日常检验的人员由转出方 调到接收方。 4.待转移的方法出自药典，并 且没有改变，这种情况下只需 做方法确认。 如果有资格转移

11、豁免，接收方应 以适当的理由将其记录下来 方法转移方式选择流程图 方法转移 已验证 ？ 有接收方 吗？ 共同验证 能豁免 吗？ 能使用对比 测试吗 ？ 重验证 转移免除 对比测试 NO YES YES NO NO YES YES 方法转移的步骤-USP39 阶阶段负责负责 人工作 转移方案批准前转移方1.负责提供分析方法、对照品、验证报 告，必要的文件，提供必要的培训。 接收方1.确保具有适当资质的人员；2.对人员进行适当的培训，进行的培训应记录；3.确保仪 器设备经过校验和确认；4.确认实验室体系符合相应的法规；5.在转移方案签字前接收 方使用一下转移方的方法并确认存在哪些问题。 双方1转移

12、方和接收方间应预先开个转移会议，这样便于双方就方法转移过程争议的地方可 以讲清楚，并解答转让过程中的任何问题。如有全验证或部分验证的数据，接收方应获 得这些数据，包括检验过程中应注意的技术细节。在一些情况下，参与研发或验证的人 员在方法转移的过程中应在场，这样会很有帮助。 预先批准的方案经过讨论并 获得各方一 致同意 1.方案应包括目的、范围、转出方和接收方的职责、使用的仪器和试剂，转移中应包括 分析方法、实验设计和对所有测试和可接受标准。2.根据验证数据和检验方法，在转移 方案中规定需对哪些分析项目进行确认以及评估方法转移可接受结果。3.对使用的物 料、对照品、样品、仪器和仪器参数应说明。4

13、.转移方案的文件部分应包括报告的格式 ，以确保可以持续地记录检验结果并提高不同实验室间的一致性。该部份还应包含结果 及其他附带信息，例如：样品的色谱图和光谱图；5方案中还应说明如果与可接收的标 准发生偏差的话应采取哪些措施。当出现不符合标准规定的情况，对转移方案发生的任 何变更，必须在获得其他额外的数据前获得批准。 方法转移的步骤-USP39 阶阶段负责负责 人工作 分析方法接收方1.分析方法应起草成书面文件，其中应对细节详细说明并有明确指 示，以便经过培训的人员可以顺利的进行检验。2.如果使用的是液 相或气相进行检验，那么进样的数量以及进样的顺序应明确规定； 如果是溶出试验，进行溶出试验的样

14、品数量也应明确规定。 转移报告接收方1.当分析方法转移顺利完成后，分析人员应起草分析方法转移报告 ，其中应描述转移的结果，是否有符合标准规定，并应有结论确定 接收方是可以使用转移的分析方法。 2.发生的任何偏差应记录完整并说明理由。 3.如果符合标准规定，则进行的分析方法转移是成功的，接收方可 以使用转移方法。否则就不能认为分析方法完成转移，应采取有效 的补救措施使其符合标准规定。 4.进行的调查可为将要采取的补救措施以及需要完成的程度提供指 导，根据不同的情况，采取的补救措施包括进一步培训和进一步阐 明更复杂的检验方法等。 方法转移-QC-030分析方法验证,确认及转移上海恒瑞医药有限公司 分析方法验证、确认与转移的管理 分析方法验证、确认与转移的管理 某公司某制剂的有关物质测试分析方法验证方案目录 分析方法验证、确认与转移的管理 某公司某原料的有关物质测试分析方法确认方案目录 分析方法验证、确认与转移的管理 分析方法验证实例分析 某制药公司的分析方法管理流程 分析方法验证实例分析 对方案的要求 分析方法验证实例分析 对执行的要求 分析方法验证实例分析 对报告的要求 End