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1、新证据下晚期结直肠癌 整体治疗策略探讨 整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS 贝伐珠单抗4 中位OS 时间 (月) BSC 5-FU 30 20 10 0 伊立替康1 卡培他滨2 奥沙利铂3 西妥昔单抗5,6 1980s 1990 2000s 2010 帕尼单抗7 阿柏西普8 瑞戈非尼9* 1.Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al.
2、NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012 整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物 5-FU/LV/ 卡培他滨 奥沙利铂/ 伊立替康 贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普 充分运用 合理布局 整体 治疗策略 二线治疗三线及以后治疗一线治疗 瑞戈非尼 mCRC患者整体布局之一线治疗选择 ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素 毒性 灵
3、活性 生活质量 / 患者偏好 社会经济因素 一线治疗 患者特征 治疗特征肿瘤特征 年龄 体力状态 器官功能 合并症 临床表现 / 肿瘤 负荷 / 肿瘤部位 RAS突变状态 BRAF突变状态 患者特征不同患者给予不同治疗强度 三药治疗 靶向 诱导 + 维持 双药治疗 靶向 持续治疗 诱导+维持 单药治疗 靶向 治疗强度 患者特征 一线治疗 患者特征 治疗特征 肿瘤特征 肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择 准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及 NRAS RAS检测 EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 1359 61117146 EXON 1 EXON 2 EXON
4、 3 EXON 4 12 1359 61117146 KRAS NRAS 不同分子分型指导不同靶向药物选择 RAS WT 47% RAS MT 46% BRAF MT 7% 贝伐珠单抗 /西妥昔单抗 31.2 m 32m （80405 OS相当） 贝伐珠单抗 高强度治疗 Sorich, et al. Ann Oncol 2014 一线治疗 患者特征 治疗特征 肿瘤特征 CRC中的突变状态有预后作用: 野生型 RAS MT BRAF MT Sinicrope. 2015. 以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌 (n = 737) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
5、100 012 347311265236215197 270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39 24364860 5-yr DFS 率(95% CI)P-值 无BRAFV600E RAS 和 BRAF WT. #所有治疗组的中位OS. 1. Maughan. 2011; 2. Bokemeyer. 2012; 3. Douillard. 2013; 4. Peeters. 2014; 5. Price. 2011; 6. Cremolini. 2014; 7. Loupakis. 2015;
6、8. Stintzing. 2014; 9. Stintzing. 2015. FOLFOXIRI + Bevacizumab的强化方案可以部分改善 BRAF MT mCRC的不良预后 1. Cremolini. 2014; 2. Loupakis. 2015. 一线FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗 vs FOLFIRI +贝伐珠单抗的III期临床研究 FOLFOXIRI +贝伐珠单抗的获益与BRAF 或 RAS突变状态无关 FOLFOXIRI +贝伐珠单抗可能为BRAF MT mCRC患者带来最长OS的机会 FOLFIRI + 贝伐珠单抗 HR = 0.77 n = 508 HR = 0.
7、78 n = 236 HR = 0.57 n = 28 HR = 0.80 n = 508 HR = 0.88 n = 236 HR = 0.54 n = 28 FOLFOXIRI +贝伐珠单抗 ESMO 和 NCCN对于BRAF MT患者的推荐 1. Van Cutsem. 2014; 2. NCCN Guidelines. 2015. ESMO 认为1 “BRAF突变患者不能从单独的抗-EGFR抗体或者其联合细胞毒药物方案 获益的证据正在不断累积” “患者可能从更强化的治疗方案中获益, 例如FOLFOXIRI/ bev能使这 部分预后较差的人群获益增大” NCCN认为2 “V600E BR
8、AF 突变的患者的预后更差. 目前没有足够的数据来指导在 BRAF V600E突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗-EGFR 药物的治疗。有限的可用数据表明当一线治疗进展后抗-EGFR单克隆抗 体在V600E突变的患者中仍没有抗肿瘤活性。” 更低（上升） 女性 发病率 更高（下降） 男性 高TNM 分期 肿瘤更大 更多粘液型 表现 低TNM 分期 肿瘤更小 MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病 更多活性免疫细胞促 进免疫原性 免疫学 免疫活性降低，促 进耐受性 CIMP/MSI/BRAF阳 性肿瘤占多数 分子通路 染色体不稳定性肿 瘤占多数 更差生存率更佳 右半结肠 左半结肠
9、肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同 回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型; MSI,微卫星不稳定性; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段; 1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308 右半 40% 左半 60% 一线治疗 患者特征 治疗特征 肿瘤特征 (K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单 抗，OS获益显著 1,Heinemann V, et al. Prese
10、nted at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550) FIRE-3(RAS WT)1 CALGB 80405(KRAS WT)2RWD(KRAS WT)3 (K)RAS WT左半结肠癌： 两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势 无p值 P=0.01 (K)RAS WT 左半 单纯化疗中位OS 20个月左右 3 1,Heinemann V, et al. Presented at:
11、 ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3，Wang et al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24 药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征 FIRE3 1CALGB 80405 2 80405研究显示在左半结肠中： KRAS WT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而 PFS获益有限（12.4mo vs 11.2mo） 右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲 左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠 横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲 P=0
12、.01 HR=0.82 36mo n=356 31.4mo n=376 是否与后续治疗、治疗顺序有关 ？ Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 2017版NCCN重大更新： 左右半结肠癌之争，终入指南 治疗特征 方案毒性 灵活性 生活质量 患者偏好 社会经济因素 治疗特征 Published online 2016 Jan 14. 转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识 治疗特征维持治疗得到各大指南一致推荐 2015 ESMO Guideline 一线治疗 患者特征 治疗特征肿瘤特征 贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS PFS：9.7个月 PFS
13、：10.4个月 PFS：11.0个月 PFS：12.2个月 PFS：13.0个月 一线治疗 患者特征 治疗特征肿瘤特征 OS亚组分析 维持治疗组 观察组 亚组 事件/N 事件/N HR (95% CI) 对诱导治疗的反应 CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04) SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53) 分组 异时性转移 48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73) 同时性转移/原发灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49) 同时性转移/原发灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0
14、.77) 总体结果 229/278239/2790.85 (0.71 1.02) 亚组分析在99% CI, 总体在95% CI 00.51.01.52.0 Hazard ratio 维持治疗组 更优 观察组 更优 贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3 CAPOX-B维持治疗后PFS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT PFS2 ANY MT 观察 维持 观察 维持 8.8 (7.6-12.3) 14.0 (10.1-18.1) 8.9 (7.1-11.4) 12.0 (10.1-13.7) 校正HR (95%,Cl) 维持 vs.观察 ALL WT ANY MT 0.53 (0.36-0.79) P 0.62 (0.47-0.81) 0.54 时间 (月) 中位至事件发生时 间 (月，95%,Cl) OS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT ANY MT 观察 维持 观察 维持 18.7 (16.2-26.1) 27.8 (23.5-33.0) 16.3(16.1-21.9) 20.9 (18.2-24.0) 校正HR (95%,Cl) 维持 vs.观察 ALL WT ANY MT0.63 (0.41-0.96) P 0.84 (0.63-1.13) 0.27 时间 (月
