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1、叔丁基亚磺酰胺在手性胺类 药物合成中的应用 汇报人:郭金荣 手性胺类药物都含有手性胺官能团，其合成方法主要分为 传统的外消旋体拆分和不对称合成2种。 不 对 称 合 成 主 要 包 括 2 类 方 法： 以以 Mitsunobu Mitsunobu 反应为代表的反应为代表的 SN2 SN2 反应反应。该法在药物合成中应用 广泛，但该类反应会产生大量的三苯氧膦，且有时构型反转不 完全导致产物的光学纯度不高；亚胺的不对称还原亚胺的不对称还原。依据氢 的来源不同又可分为2 种方法：一种是在金属催化剂和手性配 体催化下加氢还原，但手性配体及催化剂均较昂贵，限制了其 在工业化生产中的大规模应用；另一种是
2、手性辅剂诱导，即醛 ( 酮 ) 先与适当的手性辅剂缩合形成亚胺，再经原，最后脱 除手性辅剂的辅助部分。辅剂诱导合成手性胺类药物，应用最 广的是甲基苄胺。 1997 年，Ellman 课题组通过固相合成首次得到了物理、 化学和光学性质均稳定的光学纯叔丁基亚磺酰胺，其作为合成 手性胺的新型辅剂引起了研究人员的广泛关注 ( 图 1)。 叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点： (1) 易于与各类醛或酮形成亚胺； (2) 由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更 强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高 的非对映选择性； (3) 在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基
3、 团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等； (4) 酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可 用醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图 2)。 叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物制备中的应用情况 卡巴拉汀 (rivastigmine，1)，化学名为 (S)-N-甲基 -N- 乙基 -3- (1- 二甲胺基 ) 乙基 氨基甲酸苯酯，是诺华公司研发的一种乙酰胆碱 酯酶抑制剂，临床用于治疗老年痴呆症。 一、卡巴拉汀的合成 山西师范大学李伟东于2015年发表的硕士论文“氨甲酰基 硅烷与-羰基酯的加成反应和手性-氨基酰胺的合成”中“2 -(N-叔丁亚磺酰基)亚胺基酰胺类化合物的合成”第60页的机 理叔丁基亚
4、磺酰胺进攻-羰基酰胺的位羰基生成中间 体 D ，D 中的氨基氢原子发生 1,3-迁移生成中间体 E，E 加热失水生成产物 F。 卡巴拉汀的合成 徐刚，文富华，陈卫民*等人于2010年发表“胆碱酯酶 抑制剂(S)-卡巴拉汀及其类似物的不对称合成与活性研究 ” 第5-6页形成手性“CN”后, 再用 CH3Mg I 加成得 到. 该方法之所以立体选择性高是由于 CH3Mg I CH3Mg I 与亚胺与亚胺 形成了一个稳定的六元环过渡态形成了一个稳定的六元环过渡态, 以 CH3Mg I 与(S)-N-(3 -甲氧基)苯亚甲基亚磺酰亚胺(3b)的加成机理为例见图 2 卡巴拉汀的合成 叔丁基亚磺酰胺作为手
5、性辅剂，主要有以下优点： (1) 易于与各类醛或酮形成亚胺； (2) 由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反 应或被金属硼试剂还原，诱导出高的非对映选择性； (3) 在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基团，能够耐受反应中的强 碱、过渡金属等； (4) 酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可 用醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图 2)。 卡巴拉汀的合成 具有烯醇式或潜在烯醇式结构的化合物与醛（通常为甲醛）在酸催化具有烯醇式或潜在烯醇式结构的化合物与醛（通常为甲醛）在酸催化 下，与第一、第二胺反应，生成胺甲基化
6、衍生物的反应称为下，与第一、第二胺反应，生成胺甲基化衍生物的反应称为MannichMannich（曼（曼 尼希）反应。尼希）反应。 卡巴拉汀的合成 曹轩， 陈晓娟等人于2012年发表的“甲醚芳醛类化合物的脱甲基研 究”第二页中“三溴化硼脱甲基反应”中提到三溴化硼是常用的强脱甲基 试剂，不论单甲氧基还是二甲氧基苯甲醛，都能脱去甲基，且实验中 以脱单甲氧基反应收率最高，几乎能定量得到产物。最后一步为F-C酰 氯酯化的过程。 课题组论文 马鹏举，2016.12发表在ACS上的论文“Diastereoselective Electrophilic -Hydroxyamination of N-tert
7、-Butanesulfinyl Imidates” Scheme 1. Nucleophilic Reactions of N-tert-Butanesulfinyl Imidates 叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点： (1) 易于与各类醛或酮形成亚胺； (2) 由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更 强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高强，更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高 的非对映选择性；的非对映选择性； (3) (3) 在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基在加成产物中，叔丁基亚
8、磺酰基也是一个很好的保护基 团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等；团，能够耐受反应中的强碱、过渡金属等； (4) 酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可 用醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图 2)。 课题组论文 马鹏举，2016.12发表在ACS上的论文“Diastereoselective Electrophilic -Hydroxyamination of N-tert-Butanesulfinyl Imidates” Scheme 1. Nucleophilic Reactions of N-tert-Butanesulfinyl Imidates Table 1. Initi
9、al Attempts to -Hydroxyaminate N-tert- Butanesulfinyl Imidatesa entrybase (equiv)/HMPA (equiv)imidateproduct (yield)bdrc 1LDA (1.2)1a3a(65%)3:1 2LiHMDS (1.2)1a3a(78%)3:1 3dLiHMDS (1.2)/1.21a3a(ni)e1:1.4 4LiHMDS (1.2)/0.201a3a(ni)e1.4:1 5NaHMDS (1.2)1a3a(81%)20:1 6KHMDS (1.2)1a3a(67%)20:1 7NaHMDS (1.
10、2)1e3e (65%)20:1 8NaHMDS (0.20)1e3e (85%)20:1 9LiHMDS (0.20)1e3e (80%)20:1 10NaHMDS (0.20)1a3a(ni)enaf Table 2. Substrate Scope of the -Hydroxyamination of N-tert-Butanesulfinyl Imidatesa nitrosoarenes yield drc entryimidate (R)(Ar)product(%)b 11a (Me)2a (Ph)3a8120:1 21b (Et)2a (Ph)3b7620:1 31c (Pr)
11、2a (Ph)3c81e20:1 41d (Bn)2a (Ph)3d8020:1 51e (Ph)2a (Ph)3e85 (76)f20:1 61f (4-MeC6H4)2a (Ph)3f8720:1 71g (3-MeC6H4)2a (Ph)3g45e20:1 81h (2-MeC6H4)2a (Ph)3h7920:1 91i (4-MeOC6H4)2a (Ph)3i8820:1 101j (4-BrC6H4)2a (Ph)3j6420:1 111k (4-FC6H4)2a (Ph)3k8120:1 121l (3,4-diClC6H4)2a (Ph)3l7620:1 13ent-1a (M
12、e)d2a (Ph)ent-3a7520:1 14ent-1e (Ph)d2a (Ph)ent-3e7120:1 151a (Me)2b (3-MeC6H4)3m8020:1 161a (Me)2c (2-MeC6H4)3n8020:1 171a (Me)2d (4-ClC6H4)3o6020:1 181a (Me)2e (4-BrC6H4)3p6220:1 191a (Me)2f (4-MeOC6H4)3q765:1 201e (Ph)2b (3-MeC6H4)3r8220:1 211e (Ph)2c (2-MeC6H4)3s9020:1 221e (Ph)2d (4-ClC6H4)3t6820:1 231e (Ph)2e (4-BrC6H4)3u6817:1 241e (Ph)2f (4-MeOC6H4)3v6920:1 Scheme 2. Cleavage of the NO Bond in -Hydroxyamino N-tBS Imidate and Further Manipulations 谢 谢
