精神科药物的安全性与副反应讲解

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1、抗精神病药的安全性与耐受性 1 精神分裂症患者的早亡 比普通人群早亡15-20年 寿命比普通人群缩短20% 2 心血管疾病是精神分裂症患者死 亡的主要原因 不良生活方式及遗传素质引发的代谢紊乱是心血管 疾病的危险因素，服用抗精神病药物引起的体重增 加及其他代谢不良反应加重了以上风险。 4 第一和第二代抗精神病药的副作用 第一代抗精神病药 -运动障碍（EPS/TD） -快感缺乏 -镇静 -中度体重增加 -体温调节障碍 -高催乳素血症 -体位性低血压 -晒斑 -QT间期延长，致命性心 率失常（硫利哒嗪） 第二代抗精神病药 -体重增加（奥氮平、氯氮平 ） -糖尿病 -高胆固醇血症 -镇静 -中度运动

2、障碍（EPS/TD） -低血压 -高催乳素血症（利培酮） -癫痫发作（氯氮平） -夜间流涎（氯氮平） -粒细胞缺乏（氯氮平） -心肌炎（氯氮平） -晶体浑浊（氯氮平） 5 抗精神病药开发所关注的安全性 QT/QTc间期延长 -可致尖端扭转型室速甚至猝死（猝死率0.29%） -多见于年长者、高剂量和低钾血症 -监测心电图，减少其他心源性猝死危险因素 EPS/TD和催乳素水平升高 -苯海索改善EPS，银杏提取物改善TD -溴隐亭、阿立哌唑和芍药甘草汤降低高催乳素血症 体重增加和糖尿病（代谢综合症） -换用较少体重增加药物，如阿立哌唑、齐拉西酮 -加用二甲双胍、托吡酯和金刚烷胺治疗药源性肥胖 6 抗

3、精神病药开发所关注的安全性 QT/QTc间期延长 -可致尖端扭转型室速甚至猝死（猝死率0.29%） -多见于年长者、高剂量和低钾血症 -监测心电图，减少其他心源性猝死危险因素 EPS/TD和催乳素水平升高 -苯海索改善EPS，银杏提取物改善TD -溴隐亭、阿立哌唑和芍药甘草汤降低高催乳素血症 体重增加和糖尿病（代谢综合症） -换用较少体重增加药物，如阿立哌唑、齐拉西酮 -加用二甲双胍、托吡酯和金刚烷胺治疗药源性肥胖 10 抗精神病药物的毒副反应 心源性猝死 -166324名患者中478 例发生，也就是年猝 死率0.29% -高剂量治疗者的年猝 死率0.33% -危险度评估为“中度” 或“低度”

4、，而不是“极 少” 恶性综合征 氯氮平的致死性反 应 -年发生率0.88%，年 致死率0.02%（1993 ） -年发生率0.39%，年 致死率0.13%（1999 ） -心肌炎、心肌病 -年发生率0.032%，年 致死率0.012%（2001 ） 11 美国1998-2005年所有上市药物的死亡和严重 费致死结局的前15位药物中的精神药物 药名排位/例数药物分类 死亡结局 氯氮平3/3277抗精神病药药 利培酮3/1033抗精神病药药 奥氮平13/1005抗精神病药药 帕罗西汀15/850抗抑郁药药 致残率或奇特严重结局 帕罗西汀5/8095抗抑郁药药 奥氮平12/4388抗精神病药药 文拉

5、法辛15/3608抗抑郁药药 12 精神病住院患者的猝死 1997-2001，北京市回 龙观医院 -猝死65例 -伴躯体疾病58例（89% ） -男住院患者43例（66% ） -心电图异常38例（59% ） 氯氮平治疗27例（42%） 1991-2000上海市精 神卫生中心分部 -猝死52例（0.7%） -年龄（6115）岁 -合并躯体疾病96% -男性88% -心电图异常62% -服氯氮平52% -合用药物较多 13 第二代抗精神病药的黑框警告 FDA公告：对七种非典型抗精神病药物，添加黑框警告 “禁用于老年痴呆的行为异常综合症” -17个RCT发现，与安慰剂相比，死亡率增加1.6-1.7

6、倍，主要是心力衰竭、猝死及肺部感染 -FDA仅批准用于精神分裂症和躁狂发作 七种药物是：阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯 氮平、齐拉西酮以及双相作用药Symbvax 14 老年患者应用传统药的死亡风险 22890新用药的老年患者 传统药 9142例 新型药 13748例 COX风险比（95%CI） 传统药1.37(1.27-1.49) 低剂量1.14(1.04-1.26) 高剂量1.73(1.57-1.90) 40天1.56(1.37-1.78) 40-79天 1.37(1.19-1.59) 80-180天1.27(1.14-1.41) 15 痴呆门诊患者药物类型与1年死亡风险 16 传统

7、抗精神病药的黑框警告 FDA警告：传统和非典型抗精神病药增加老 年痴呆相关精神病患者死亡风险 -该警告与2005发布的类似 -2个研究显示，在64500老年患者中，传统药 物死亡风险与非典型药物相似或者更高 -抗精神病药物没有治疗痴呆相关精神病适应 症 17 2009年来自美国田纳西州的报告 THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE Atypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death 非典型抗精神病药与心源性猝死 18 猝死风险呈剂量依赖性 p0.001 p=0.01 46 104 1

8、05 21438 33671 31626 1.31 2.01 2.42 0.97-1.77 1.62-2.50 1.91-3.06 22 108 93 10435 41513 27641 1.59 2.12 2.86 1.03-2.46 1.70-2.65 2.25-3.65 20 抗精神病药的心源性猝死率 166324名患者中478例猝死 -年猝死率0.29% -高剂量治疗者的年猝死率0.33% -危险度评估为“中度”或“低度”，而不是“极 少” 21 第二代抗精神病药平均QTc间期变化 在没有代谢抑制剂并且达稳态的Cmax时 平均变化95%CI 95%CI 平均 QTc间 期的变 化（ms

9、 ） 氟哌啶醇 齐拉西酮 喹硫平 利培酮 奥氮平 硫利哒嗪 15mg/d 150mg/d 750mg/d 6-8mg/d 20mg/d 300mg/d （n=27） （n=31）（n=27）（n=25） （n=24）（n=30） 22 氯丙嗪的奎尼丁样作用 奎尼丁作用 -抑制hERG编码的钾通道 -引起QT间期延长，可致尖端扭转性室速，甚至阿 斯综合症和心源性猝死 氯丙嗪抑制hERG钾通道 多数抗精神病药可能具有类似作用 23 正常与延长的QTc标准 单位：毫秒ms 男性女性 正常值430430 临界值 431450451470 延长值 450470 25 QTc间期延长与心血管预后 QTc延

10、长与不利心血管事件相关联仅仅是在 -QTc500ms -同时具有临床相关危险因素： 先天性长QT综合症，心衰，心动过缓，电解质 紊乱，延长QTc药物，女性，老年，肝肾功能异常 ，低代谢状态等。 下列猝死危险因素远比QTc更高危 -肥胖，胆固醇升高，糖尿病，高血压，缺乏运动 ，吸烟。26 如何面对心源性猝死的风险 心电图监测 -服药之前 -抗精神病药治疗初期 QT间期延长多见于 -在年长者 平均48岁患者3% 老年痴呆患者6% -高剂量时 -低血钾 一旦发现QT间期延长 -减量或停药 -是否存在药物相互作 用 -减少其他心源性猝死 危险因素 -随访心电图 27 抗精神病药心源性猝死的防治 抗精神

11、病药与心源性猝死 -心源性猝死年发生率2.9%，是普通人群2倍 -抑制钾通道可致QT间期延长 -增加代谢综合症以及糖尿病和心血管病风险 防治措施关键在于是否存在以下风险 -QT间期延长 -低血钾 -药物相互作用 -代谢综合症或躯体合并症 28 抗精神病药开发所关注的安全性 QT/QTc间期延长 -可致尖端扭转型室速甚至猝死（猝死率0.29%） -多见于年长者、高剂量和低钾血症 -监测心电图，减少其他心源性猝死危险因素 EPS/TD和催乳素水平升高 -苯海索改善EPS，银杏提取物改善TD -溴隐亭、阿立哌唑和芍药甘草汤降低高催乳素血症 体重增加和糖尿病（代谢综合症） -换用较少体重增加药物，如阿

12、立哌唑、齐拉西酮 -加用二甲双胍、托吡酯和金刚烷胺治疗药源性肥胖 29 首发分裂症治疗期出现EPS的时间 累计发 生率（ %） 治疗时间（天 ） 30 成人患者TD发生率 第一代药物 每年5.3% 10年后60% 第二代药物 每年0.5% 10年后5% 31 银杏提取物改善迟发性运动障碍 AIMS总分 p=22.7 p0.0001p=84.2 p0.05 催乳素相关反应改善率 P=0.037 34 阿立哌唑降低利培酮所致高催乳素血症 美国的多中心双盲随机对照临床实验 （2-15mg/d) 所有患者利培酮组喹硫平组 血清催乳素水平均值变化（ng/ml） 35 阿立哌唑治疗女性药源性高催乳素血症

13、36 阿立哌唑治疗男性利培酮高催乳素血症 组别例数基线第4周末第8周末第12周末 研究组组 3421.24.2475.5616.4642.309.1924.687.43 对对照组组 3120.449.6077.9814.8179.0114.7179.0413.28 t值值 0.580.4911.5523.17 p值值 0.050.050.010.01 37 注： 研究组4周末时在原来利培酮2-6mg/d治疗的基础上加用阿立哌唑5mg/d 对照组加服安慰剂，与第4周末比较a：t=11.77，p0.01；b：t=15.87， p0.01 抗精神病药开发所关注的安全性 QT/QTc间期延长 -可致尖

14、端扭转型室速甚至猝死（猝死率0.29%） -多见于年长者、高剂量和低钾血症 -监测心电图，减少其他心源性猝死危险因素 EPS/TD和催乳素水平升高 -苯海索改善EPS，银杏提取物改善TD -溴隐亭、阿立哌唑和芍药甘草汤降低高催乳素血症 体重增加和糖尿病（代谢综合症） -换用较少体重增加药物，如阿立哌唑、齐拉西酮 -加用二甲双胍、托吡酯和金刚烷胺治疗药源性肥胖 38 非典型抗精神病药与糖尿病 FDA公告（2004），在六种非典型抗精 神病药说明书上添加警告 -引起高血糖和糖尿病 -在使用中应监测血糖 六种药物是奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫 平、齐拉西酮、阿立哌唑。 39 奥氮平说明书更新 奥氮平的高血糖、高血脂和体重增加更新为 更强等级的警告 奥氮平比其他非典型药更有可能增加血糖水 平，患者应定期监测血糖 甘油三酯也会显著升高，体重增加在2年的 治疗期中可以持续存在。 40 体重增加的对策 定期监测 -若体重增加5磅，则采取行动 饮食选择 -控制饮食比例（饮食替代） -低脂肪，高纤维素 增加规律的体育运动 -注意频度、持续时间及运动强度 -饭后半小时再运动，减肥降糖效果好 41 抗精神病药的疗效与副作用 药物疗效EPS催乳素体重 氯氮平+00+ 奥氮平+0+ 利培酮+ 喹硫平+00+ 阿立哌唑+0+ 齐拉西酮+0+ 氟哌啶醇+ 45 安全性小结 药物