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1、培美曲塞治疗疗非小细细胞肺癌 临临床研究进进展 2012.03.28 2 目 录 p培美曲塞作用机制 p培美曲塞治疗恶疗恶 性肿肿瘤的临临床研究 p培美曲塞的使用方法 N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯2,3-d 吡啶-5-yl)乙 基苯氧基-L-谷氨酸 (培美曲塞) 培美曲塞 一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖 性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。 培美曲塞的的 化学结构式化学结构式 分子量：516.41 4 培美曲塞的作用机制 同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶 1.胸核苷酸合成酶(TS) 2.二氢叶酸还原酶（DHFR ） 3.甘氨酰
2、核苷酸甲酰基转移酶（GARFT） 力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用 赛珍赛珍赛珍 赛珍 赛珍 赛珍赛珍 培美曲塞的作用机制 赛珍 6 培美曲塞：多靶点协同作用增强抗肿瘤活性 7 培美曲塞：超强抑制活性 p培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半 衰期延长 p培美曲塞的抑制作用具有时间 (T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨 酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间 和浓度 p多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制 活性增加 8 培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性 多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细 胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低
3、得多，因此 培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性 培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻 培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药 物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。 9 目 录 p培美曲塞概述 p培美曲塞治疗恶疗恶 性肿肿瘤的临临床研究 p培美曲塞的使用方法 p总结总结 非小细胞肺癌 (NSCLC) 11 National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-1999. 24.5%24.5% Stage IIIStage III 45.1%45.1% Stage IVStage IV 13.7%13.7% Unsta
4、gedUnstaged 16.7%16.7% Stage I/IIStage I/II 非小细胞肺癌诊断时的分期情况 大多数NSCLC诊断时已呈晚期病变 12 晚期NSCLC治疗方案 n一线治疗： n含铂二联方案+贝伐单抗（非鳞癌、无脑转 移） n含铂二联方案 n二线治疗 n培美曲塞 n多西他赛 n吉非替尼 n埃罗替尼 n三线治疗 n埃罗替尼 n吉非替尼 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2.2006 培美曲塞 vs. 多西他赛 二线治疗NSCLC的III期临床试验 Hanna N等 Hanna N, Shepherd FA, Fo
5、ssella FV, et al. J Clin Oncol, 2004, 22 (9):1589 14 研究设计 注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期NSCLC患者，PS评分0-2 15 培美曲塞 vs. 多西他赛中位生存期相当 生存患者比例(%) 总体生存期（月） 培美曲塞和多西他赛二线治疗NSCLC患者的生存期分析 16 培美曲塞 vs. 多西他赛:缓解率相当 p=0.105 缓解率（） 培美曲塞 多西他赛 17 培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛 培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛 P0.05 18 培美曲塞安全性显著优于多西他赛 19 小结 p培美曲塞二线治疗
6、非鳞鳞型非小细细胞肺癌疗疗效优优于多西 他塞。 p培美曲塞二线治疗NSCLC，血液学毒性显著低于多西他 赛。 20 培美曲塞一线治疗NSCLC 1.卡铂紫杉醇 2.顺铂 紫杉醇 3.顺铂 长春瑞滨 4.顺铂 吉西他滨 5.顺铂 多西他赛 III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解 率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和费用上 略有差异。 2008年NCCN的观点 21 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive pa
7、tients with locally advanced or metastatic NSCLCMethods 试验设计 ：随机对照，非劣效性临床研究 试验地区：26个国家，177个医疗单位 入组时间 ：2004.072005.12 受试例数：1725例（试验组 862例，对照组863例） 受试者： 初治的B/期NSCLC；ECOG PS:01 用药方案：试验组 （培美曲塞顺铂，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；顺铂75mg/m2，d1 对照组（吉西他滨顺铂，GC方案）： 吉西他滨：1250mg/m2，d1、d8；顺铂：75mg/m2，d1 给药周期：每3周为一周期，共六周期。
8、两组均合并使用叶酸、维生素B12和地塞米松。 主要终点：总体生存期（OS） Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306 22 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults 比较项 目 PC方案 （n862） GC方案 （n863） 结果比较 总生存期10.3月10.3月 非劣
9、效 两组无差别 无进展生存期4.8月 5.1月 12个月生存率43.541.9 24个月生存率18.914.0 有效率3128 腺癌生存期12.6月10.9月P0.05 大细胞癌生存期10.4月6.7月P0.05 鳞癌生存期9.4月10.8月P0.05 Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306 23 24 1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metasta
10、tic NSCLCResults 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 比较项 目 PC方案 （n862） GC方案 （n863） 结果比较 3/4度药物相关血液学毒性 PC组显著低于GC组 P0.001 粒细胞减少1527 贫血610 血小板减少413 3/4度发热性粒细胞减少症14P0.002 脱发1221P0.001 3/4度恶心74 PC组显著高于GC组 纳差21 25 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive
11、patients with locally advanced or metastatic NSCLCConclusions l 培美曲塞/顺铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌，整 体疗效与吉西他滨/顺铂方案相似，但治疗非鳞型非 小细胞肺癌疗效优于吉西他滨，这是第一项报告，不 同含铂双药方案治疗相同组织学类型NSCLC，并导 致生存期差异的临床研究，其结果势必影响未来的治 疗策略（世界肺癌大会）。 l 血液学毒性优于吉西他滨 26 培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究 2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine
12、/ carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCMethods 试验设计 ：多中心随机对照临床试验 试验地区：挪威 入组时间 ：2005.042006.07 受试例数：446例 受试者： 初治的B/期NSCLC；WHO PS:02 用药方法：试验组 （培美曲塞卡铂，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；卡铂：(GFR+25)5，d1 对照组（吉西他滨卡铂，GC方案）： 吉西他滨：1000mg/m2，d1、d8；卡铂：(GFR+25)5，d1 给药周期：每3周为一周期，共四周期。 两组均合并使用叶酸、维生素B1
13、2。 研究终点：主要终点：整体健康状况；恶心/呕吐；呼吸困难；疲劳 次要终点：总体生存期（OS）；毒性反应 Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s317 27 2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCResults 培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究 比较项目培美曲塞卡铂吉西他滨卡铂结果比较 疗效生活质量两组无区别 安全性 3/4度贫血13
14、12无显著差异 白细胞减少2246P0.001 粒细胞减少3951P0.0027 血小板减少2457P0.001 血小板输注39P0.007 28 2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCConclusions 培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联 合卡铂一线治疗非小细胞肺 癌比较，患者在生活质量指标方面没有差别，但不良反应明显 较轻 ，尤其是在血液学毒性如白细胞减少、粒细胞减少、血小 板减少等方
15、面。 培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究 29 维维持治疗疗 n维维持治疗疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿 瘤缓解疗效后,继续采用化疗手段的一种延续治疗. n在无显著毒副作用的情况下, 维维持治疗疗直至某个设定的时间点或是直至 出现疾病进展. n维维持治疗疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无 交叉耐药的另一种药, 并所用的维持剂量相对较小. 30 JMEN研究设计 Power: 85% to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75; 所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松 u 研究目的：比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导 化疗 未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性 u 入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOG PS评分、性 别、对诱导 化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡 随机2:1 (n=663) 培美曲塞500mg/m2 ，第1天 + BSC 每3周 安慰剂 + BSC 每3周 直到PDPFS Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.
