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1、第14章 抗生素的作用 机理 1 1 根据抗生素对细菌和动物细胞的不同结构或不同成份的 作 用，可将抗生素的作用机理分为以下4种类型： 1 影响细胞壁的生成 2 影响细胞膜的功能 3 抑制核酸的生物合成 4 抑制蛋白质的生物合成 2 2 第一节 影响细胞壁生成的抗生素 细胞壁的功能：坚韧性，选择通透性，保持细胞形态，维持细 胞质高渗透压 细菌细胞壁组成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋 白，蛋白质，多糖等。 肽多糖的化学结构与生物合成（肽多糖是构成细胞壁的核心部 分） （一）化学结构： 1、N乙酰氨基葡萄糖（Glc NAc）通过1，4糖 苷键与N乙酰胞壁酸连接； 2、L丙氨酸-D谷L赖D
2、丙； 3、甘氨酸五肽 3 3 （二）生物合成： 1、肽多糖前体的合成：即N乙酰氨基葡萄糖和N 乙酰胞壁酸五肽的合成。在细胞质中进行。 2、线性多糖链的生成：在细胞膜中进行 3、线性肽多糖链的交链：在细胞膜外进行 （三）抑制肽多糖生物合成的抗生素 1、作用于肽多糖合成的第一阶段：磷霉素，环线酸氨 等； 2、作用于肽多糖合成的第二阶段；万古霉素，瑞斯妥 菌素，杆菌肽等； 3、作用于肽多糖合成的第三阶段：青霉素，头胞菌素 类等； 4 4 作用机制（一） 作用机制 抗生素主要作用靶位 抑制细菌 细胞壁 肽聚糖生 物合成 -内酰胺 类磷霉素 糖肽类 环丝氨酸 杆菌肽 抑制转肽酶活性，破坏肽聚糖相互交联
3、； 与肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖 胺丙酮酰转 移酶结合，阻断UDP-N-乙酰 葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的转化； 与D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，抑制转糖基 和转肽反应； 抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸 合成酶； 抑制焦磷酸酶，阻断肽聚糖跨膜载体十 一聚异戊二烯醇再生。 5 5 细菌细胞壁 肽聚糖的生 物合成途径 及抗生素的 作用部位 6 6 第二节 影响细胞膜功能的抗生素 细胞膜的功能： 结构: 液态脂质双分子层+蛋白质，是一层半透膜 选择通透性，转运营养物质，DNA复制，细胞壁合成和能量生成代谢等有 关。 由于细菌和动物的细胞膜有相似之处。所以，此类抗生素对人体毒性
4、较大 。 影响细菌细胞膜功能的抗生素有： （1）多粘菌素B及E； （2）短杆菌肽s和短杆菌酪肽； 影响真菌细胞膜功能的抗生素： 主要有多烯族抗生素，含两性霉素B和曲霉素，制霉菌素（四烯）等 7 7 作用机制（二） 作用机制 抗生素主要作用靶位 破坏微生 物细胞 质膜功能 多烯类 唑类抗真 菌药物 托萘酯(发 癣退) 多粘菌素B, 粘杆菌素 短杆菌肽S 脂肽类 (Daptomycin) 与组成真菌细胞膜的麦角固醇结合，破坏 膜的功能； 抑制真菌羊毛固醇脱甲基酶(细胞色素P- 450)，阻断麦角固醇合成； 抑制真菌角鲨烯单 加氧酶； 类似阳离子洗涤剂的作用，破坏细菌细胞 膜的磷脂结构； 切断细菌电
5、子传递系统与氧化磷酸化的偶 联； 与G+细菌的脂磷壁酸结合，使细胞质膜去 极化，从而破坏膜的传输功能。 8 8 第三节 抑制核酸生物合成的抗生素 （一）核酸的化学组成与分子结构； （二）核酸的生物合成； （三）影响DNA模板功能的抗生素 1、丝裂霉素C：具有与烷化剂相似的作用：可使鸟嘌呤或胞嘧啶发生烷化，甚至交联（如在 DNA 双链距离最近的鸟嘌呤之间）或使DNA 解聚。 2、博来霉素：（至少16种组分）：主要是导致DNA单链断裂。 3、柔毛霉素（蒽环类）：主要与DNA结合，抑制DNA与RNA的合成（嵌入主体障碍） 4、放线菌素D：对DNA和RNA合成均有抑制作用：其机制是放线菌素D分子中的吩
6、噁嗪环嵌入 DNA螺旋中，两内酯环与DNA分子中的脱氧鸟嘌呤核苷通过氢键相结合形成复合物，从而破坏 DNA作为复制和转录模板的功能，此外还抑制RNA和DNA聚合酶反应 （四）抑制RNA合成的抗生素 如利福霉素类：在低浓度下可抑制细菌RNA聚合酶：但对DNA聚合酶，即使是高浓度也无作用 ，而且抑制真核细胞RNA聚合酶的浓度比抑制原核细胞RNA酶的浓度大10010000倍。 9 9 作用机制（三） 作用机制 抗生素主要作用靶位 抑制DNA 生物合成 磺胺类 甲氧苄啶, 氨甲 蝶呤,氨基蝶呤 丝裂霉素C 博来霉素 萘啶酸，奎诺酮 类，新生霉素 抑制细菌二氢叶酸合成酶 抑制细菌二氢叶酸还原酶 抑制DN
7、A复制时的双链打开 与DNA结合，切断DNA的一条链 抑制细菌DNA促旋酶(拓扑异构酶) 抑制RNA 生物合成 桑吉霉素，丰加 霉素 放线菌素D 蒽环类 利福霉素类 抑制转录反应 抑制DNA依赖性RNA聚合酶 抑制DNA依赖性RNA和DNA聚合 酶 抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶 1010 第四节 抑制蛋白质合成的抗生素 （一）蛋白质的生物合成： 原核生物： 核糖核蛋白体 50s+30s70s；50s 由（23sRNA+5sRNA+34种蛋白质）组成；30s 由（16sRNA+10种以上蛋白质）组成； 真核生物： 核糖核蛋白体 60s+40s80s；起始 密码AUG，GUG。 1111 蛋白
8、质合成分为：肽链合成的起始、延长和终止3个阶段。 肽链合成的起始 mRNA上的AUG（GUG）是起始信号。在起始因子-3（IF-3），Mg2+的参 与下，mRNA上有起始密码子的部位与核糖核蛋白体30s亚基结合； （30S+50S70S）。在甲酰蛋氨酰-tRNA（fMet-tRNA），IF-1，IF-2 ，GTP参与下以其反密码与mRNAd 起始密码结合，形成30s亚基起始复 合物； 50s核糖核蛋白体亚基与30s亚基起始复合物结合，形成70s起始复合物。 肽链的延长 核糖核蛋白体肽酰-tRNA给位（D位），氨基酰-tRNA受位（A位）。GTP 。 肽链延长因子-1（EF-T）；延长因子-2（
9、EF-G）；53方向进行。 肽链合成的终止 终止码：UAA（或UAG，UGA），终止因子（RF）； RF：RF-1UAA，UAG结合；RF-2UAA，UGA结合 细胞内蛋白质合成是由多个核糖核蛋白体同时在一个mRNA链上进行。 1212 （二）、抑制蛋白质合成起始过程的抗生素 如春雷霉素，氨糖类（次要）等。 （三）、抑制蛋白质延长过程的抗生素： 大环内酯类、氨糖类、氯霉素、大环内脂类、林肯霉素和羧链孢酸等。 1、抑制氨基酰tRNA和核糖核蛋白体结合，主要作用于核糖核蛋白体（ rRNA）的30s亚基。 n四环类 n氨糖类 2、抑制转肽反应：氯霉素、大环内酯类、林肯霉素等，作用与rRNA50s亚
10、基; 3、抑制移位反应：羧链孢酸等，作用于rRNA50s亚基 此外，还有干扰细胞能量代谢和电子传递体系的抗生素，如抗霉素抑制 电子从Cyb到Cyc1的传递。 1313 作用机制（四） 作用机制 抗生素主要作用靶位 抑制蛋白 质生物合 成 氨基糖苷类 四环素类 氯霉素、林 肯霉素和大 环内酯类 春日霉素 卷曲霉素 噁唑烷二 酮类 与核糖体30S亚基和50S亚基结合，抑制 肽酰-tRNA转位 与30S亚基结合，抑制氨基脂酰基-tRNA 与mRNA密码子依赖性核糖体A位结合 作用于50S亚基中的23S核蛋白体RNA (rRNA)，抑制肽酰基转移酶 抑制30S亚基与甲酰蛋氨酸-tRNA复合物 的形成
11、与30S及50S亚基结合，抑制蛋白质合成 的开始阶段和延长过程的转位 与50S亚基的23S rRNA结合，干扰70S 功能起始复合物的形成 1414 1515 抑制细菌蛋白质合成的抗生素及作用机制 StreptograminsStreptogramins; ; 链阳菌素类；链阳菌素类； lincosamideslincosamides; ;林可糖胺类林可糖胺类 ChloramphenicolChloramphenicol: :氯霉素; ; OxazolidinonesOxazolidinones噁噁f唑烷酮类 1616 第五节 作用机制（五） 作用机制 抗生素主要作用靶位 作用于 细胞内 的阳
12、离子 离子载体类抗生素 (莫 能菌素、盐霉素等聚 醚类，二、三、四抗 菌素等大环四内酯类 ，缬氨霉素、白僵菌 素等肽类抗生素) 与细胞膜中的Na+、K+、Ag+ 、Ca2+等金属离子形成稳定的 螯合物，影响细胞膜的离子透 过性，打乱细胞内的离子分布 ，使细胞失去正常功能 抑制有 丝分裂 灰黄霉素，长春花生 物碱 与微管蛋白结合，干扰有丝 分裂纺锤体的形成。 抑制能量 代谢 抗霉素A，杀稻瘟菌素 S，干蠕孢菌素 阻碍呼吸链的电子传递，抑 制ATP合成酶 拮抗神 经传递 物质 除虫菌素，双氢除虫 菌素 拮抗线形动物和节足动物的 神经传递 物质-氨基丁酸，使 细胞神经麻痹，直至死亡 1717 作用机
13、制（综合） ClindamycinClindamycin 氯林可霉素;trimethoprimtrimethoprim甲氧苄氨嘧啶(磺胺增效剂; chloramphenical氯霉素 PyrimethaminePyrimethamine: :乙胺嘧啶(抗疟药); sulfonamides: sulfonamides:磺胺类药; spectinomycinspectinomycin: :大观霉素 1818 作用机制抑菌与杀菌 抑菌作用抗生素：包括四环素类，大环内酯类，林肯霉素类 ，磺胺类，氯霉素类等，它们只抑制具有生长活性的病原菌 繁殖，而对静止细胞不起作用，故须与体内免疫系统协同作 用。 杀菌作用抗生素：包括氨基糖苷类、喹诺酮类、利福霉素类 、脂肽类抗生素等，可直接杀死病原菌细胞，一般在作用浓 度下能在4-8小时内杀死99%以上的病原菌，用于免疫功能 下降的病人。 -内酰胺类抗生素为杀菌抗生素，但在低浓度下呈抑菌作用 。 1919 抗菌谱(Antimicrobial spectrum)：抗菌的作用范围。 由此可分为窄谱抗生素和广谱抗生素。 Polymyxins（多粘菌素）；isoniazid(异烟肼;雷米封抗结核病药) mycobacteria 分支杆菌；chlamydias依原体 2020
