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1、1 抗菌药物的给药方案设计 2 抗菌药物滥用的后果 n耐药菌株迅猛增加 n药物不良反应增多 n医疗资源浪费 n患者经济负担加重 n环境污染 3 来自W.H.O 的警告 由于耐药菌株的不断增加，抗生由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。素正在失去它们的临床效应。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发达国家无效抗生素的使用以及 在发展中国家小剂量的使用抗生素在发展中国家小剂量的使用抗生素 终终 将导致耐药菌株的不断增长。将导致耐药菌株的不断增长。 ( Reuters Health Information Sept.12, 2001） 4 合理应用抗菌药物的概念 合理应用抗菌药物是指
2、在有明确指征的 前提下选用适宜的抗菌药物，并采用适当 的给药方法（给药途径、给药时间、给药 次数、给药顺序、给药速度等）、剂量和 疗程，最大限度地发挥抗菌药物的治疗和 预防作用，以达到杀灭病原体和（或）控 制感染的目的；同时采用各种相应措施防 止和减少各种不良反应的发生。 5 抗菌药物疗效的评价 1. 1. 临床疗效：即临床治愈率临床疗效：即临床治愈率/ /有效率。有效率。 2. 2. 病原学疗效：病原菌从病灶或血液中的清除率。病原学疗效：病原菌从病灶或血液中的清除率。 与抗菌药物的最低抑菌浓度（与抗菌药物的最低抑菌浓度（MICMIC）和给药方）和给药方 案有关。案有关。 n n 目前认为病原
3、菌的清除率更为重要。目前认为病原菌的清除率更为重要。 n n 只有感染灶内的病原菌被清除，才能达到彻底只有感染灶内的病原菌被清除，才能达到彻底 治愈的目的；同时病原菌被杀灭也防止了耐药治愈的目的；同时病原菌被杀灭也防止了耐药 菌的产生。感染灶内病原菌不能清除，有可能菌的产生。感染灶内病原菌不能清除，有可能 造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。 6 合理的抗菌药物给药方案 规范的给药方式意味着足够抗菌药物 暴露(Optimum exposure) 细菌学清除 细菌学治愈: 临床治愈率高 临床症状与体征迅速消失 防止耐药菌的产生与传播 敏感菌 不敏感耐药菌
4、7 不合理的抗菌药物给药方案 不规范的给药方式意味着没有足 够抗菌药物暴露(Sub- optimum exposure) 细菌学失败: 临床治愈率低 临床症状与体征逐渐消失 存在治疗失败的危险性 有增加并发症的危险 耐药菌持续存在并繁殖 耐药性的诱导和传播 敏感菌 不敏感耐药菌 8 n n 根据根据PK/PDPK/PD原理制订给药方案，可以达到更原理制订给药方案，可以达到更 有效地清除病原菌，提高临床治疗效果，并有效地清除病原菌，提高临床治疗效果，并 防止在治疗过程中细菌产生耐药性。防止在治疗过程中细菌产生耐药性。 大量研究显示： 9 n药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)
5、:研究药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程 及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的 影响。 n药物效应动力学(pharmacodynamics,PD):研究药 物的作用及作用机制。 时间 浓 度 静态的方法用于评价抗菌药物的体内活性并非完全适当 V 11 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 nCmax mg/L：血药峰浓度（maximum plasma concentration） ntmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰 时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached） nT1
6、/2 h：药物的半衰期（elimination half life of drug） nAUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve） nVd L：表观分布容积（apparent volume of distribution） 12 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 nMIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range nMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal co
7、ncentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve nMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration ） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与 MPC之间的浓度范围 13 评价抗菌药物PK/PD相关参数 nAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC的比值 nCmax/MIC：血药峰浓度与MIC的比值 nTimeMIC(TMIC) （1）time above MIC(h)：超过MIC的浓度维持时间，用 小时表示 （2）timeMIC(%
8、)：超过MIC浓度维持时间占给药间隔时 间的百分率（%） 14 PK / PD parameters （ （g/mLg/mL） ） CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC Cmax / MICCmax / MIC AUC / MICAUC / MIC AUCAUC 15 根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌 药物大致可分为两大类 n浓度依赖型抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents n时间依赖型抗菌药物 time dependent antimicrobial agents 16 浓度依赖型
9、抗菌药物 n对致病菌的抗菌活性取决于血 药峰浓度的高低，而与作用时 间关系不密切，即在很大范围 内血药峰浓度越高，杀灭致病 菌的作用越强。 n这类药物通常均具有较长的抗 生素后效应(post antibiotics effect，PAE) timetime EffectEffect PK/PDPK/PD 17 浓度依赖型抗菌药物 n这类药物可以通过提高血 药峰浓度来提高临床疗效 。 n但对这类药物中治疗窗比 较狭窄的药物如氨基糖苷 类，应注意在治疗中不能 使药物浓度超过最低毒性 剂量。 timetime EffectEffect PK/PDPK/PD 18 浓度依赖型抗菌药物 n氨基糖苷类 n
10、氟喹诺酮类 n酮内酯类（替利霉素等） n两性霉素B n甲硝唑 19 n氨基糖苷类采用一日一次给药方法 的依据： l其杀菌活性和临床疗效与CmaxMIC 和AUC24MIC密切相关，减少给药次 数，加大每次用药剂量有利于提高血 药峰浓度，从而增强疗效； l本类药物有较长的PAE； l本类药物有首次接触效应(first exposure effect，FEE)； l降低肾毒性和耳毒性 。 20 n但氨基糖苷类抗生素一日一次的给药 方案不宜用于感染性心内膜炎、G杆 菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、 大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿 和孕妇等感染患者 21 n氟喹诺酮类药物现在也主张采用一日一次 的给
11、药方案，并认为该方案不仅能提高疗 效，还能减少耐药菌的产生。把Cmax MIC和AUC24MIC作为预测氟喹诺酮类疗 效的参数，其中最主要的参数是AUC24 MIC，并发现AUC24MIC为125时是细菌 学和临床疗效的重要判断点。但并非对所 有细菌都要大于125，如对肺炎链球菌， AUC24MIC在2535范围就能有效地抗菌 。 22 MIC对抗菌药物PD的影响 n n MICMIC升高：升高： n n 浓度依赖型抗菌药物：浓度依赖型抗菌药物： C Cmax max/ MIC / MIC AUC / MIC AUC / MIC 明显降低明显降低 23 n抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑
12、菌浓 度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并 不密切。 n当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也 不再增加。 n对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床 疗效。 时间依赖型抗菌药物 24 无明显PAE的时间依赖型抗菌药物 n无明显PAE的时间依赖型抗菌药物的特点是当体 内药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁 殖，属于此类的有-酰胺类、红霉索等老一代大 环内酯类品种、林可霉素类、利奈唑胺等，应用 此类抗菌药物时应尽量延长TMIC，应用-内酰 胺类时TMIC的时间应达到两次给药间期的40 50，故除极少数半衰期较长的药物外，宜采用 将
13、一日总药量分为多次给予的方案。 25 有明显PAE的时间依赖型抗菌药物 n有明显PAE的时间依赖型抗菌药物给药间隔 时间可以适当延长，属于此类的有阿奇霉素等 新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康 唑等。 26 %TMIC的临界值 Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素临界值不同 抑菌效应杀菌效应 青霉素类30%50% 头孢菌素3540%6070% 碳青霉烯类20-30%40-50% 27 TMIC与疗效的关系 n对于-内酰胺类药物，内酰胺类药物， %T
14、MICTMIC的时间达的时间达 到到40-50%40-50%，细菌的清除率可达，细菌的清除率可达85%85%以上。以上。 n n 青霉素类或头孢菌素类治疗试验性动物肺青霉素类或头孢菌素类治疗试验性动物肺 炎链球菌肺炎，炎链球菌肺炎， %TMIC%TMIC的时间达到的时间达到40-40- 50%50%，动物的存活率可达，动物的存活率可达90-100%90-100%。 Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217 28
15、PK / PD parameters （ （g/mLg/mL） ） CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC BCBC MICMIC升高：升高： 时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短 29 美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的TimeMIC(%) 李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期 MIC90 (mg/L)Time above MIC (h) TimeMIC (%) 铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5% 不动杆菌属(211)14.3h54% 大肠埃希菌(365)0.0318h100% 肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100% 阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79% 30 美平1g, q12h, iv 60min药时曲线 住友制药内部资料 31 美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌 的TimeMIC(%) MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%) 铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9% 不动杆菌属(211)15.3h44.3% 大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8% 肺炎克雷伯菌(244)0.
