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1、API实施GMP的常见问题及分析 刘知音 二0一一年三月 主要内容 o 原料药概述 o API生产企业实施GMP常见问题及分析 o 新法规的对应（新版GMP、2010版药典） API的特点 o 原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制 剂的主要成份， o 一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或 从天然物质提取而成。 o 它有非无菌原料药和无菌原料药之分。 API的生产过程 o 化学合成：大多数的原料药是合成得到的，如磺胺 嘧啶。 o 提取：如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素 。 o 发酵：多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青 霉素、链霉素等。 o 上述工艺组合：如半合成抗生素
2、、甾体激素等。 API与制剂生产的主要区别 o 过程复杂 n化学变化、生物变化 n中间控制复杂 n产生副产物，需要纯化过程(洁净区控制同普通制剂，无菌 保证控制同粉针类注射剂） o 认知限制 n不同品种的生产设备与操作工艺差别很大 n同一品种的合成路线和生产工艺也不相同 n有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清 o GMP认证 nAPI按品种认证，制剂按生产线认证 API的共性 o 原料药的工艺复杂，多样 n一些工艺过程很长，如甾体激素；一些则比较短，如提取 n一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过 程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。 o 原料药的生产过程是基于一个个的化
3、学单元反应，以及一个 个的单元化工操作进行的 o 物料的化学结构变化 n一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变 化 常见问题及分析 o 机构与人员 o 厂房与设施 o 设备 o 物料 o 卫生 o 验证 o 文件 o 生产管理 o 质量管理 o 产品销售与收回 o 投诉 o 自检 缺陷分布图 机构与人员 o 不合理的组织机构图 企业负责人 张三 副总 李四 生产部长 张三 质量部长 李四 机构与人员 o 岗位培训 n 水系统、空调系统操作人员培训不到位 n 检验人员培训不到位 n 进入洁净区的人员未进行卫生和微生物知识培训 o 培训文件管理 n 培训内容千篇一律，不对外部环境进行识
4、别 n 培训计划不合理 n 培训档案中未收载培训记录和考核试卷 厂房与设施 o 特殊药品的共线生产 n激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线 n验证不完善，没有充足数据证明可靠的防污染措施 n风险排列 o复方单方；外用口服API o 制定预防措施应考虑 n通过清洁验证确定清洗剂、消毒剂的种类和用量以及清洗 、消毒程序 n考察清洁后活性物质残留时，应充分考虑取样方法和位置 以及相应的取样回收率 n残留中是否有API生产过程中的副反应物质和降解物质 厂房与设施 o 动态监测 n 沉降碟仅在监测区域暴露半个小时 n 未按规定对器具存放间和无菌服灭菌柜出口的百级层 流区域洁净环境进行动态监测 n 动态
5、监测中未考虑头孢类产品的抑菌作用 o 动态监测应 n 动态监测应覆盖生产全过程，沉降碟可更替连续使用 n 对无菌区进行全面的监测 n 针对头孢类产品，应在培养基中加入抑制酶消除因其 抑菌而造成假阴性结果的可能 厂房与设施 o 交叉污染 n 头孢车间空调机组与其他制剂车间空调机组位于同一 房间内 n 内包以后周转箱进出洁净区的防污染的管理被忽略 n 微生物限度检测室、阳性对照室、效价测定室等操作 室共用物流通道、或人流和物流通道共用 厂房与设施 o 无菌原料药生产区域控制盲点 n 未区分无菌万级区与非无菌万级区 n 直接接触药品的工器具仅进行消毒而不灭菌 n 地漏用灭菌注射用水液封 o 风险控制
6、要求 n 无菌产品直接暴露的生产区域应相对独立 n 与产品直接接触的生产工器具和洁具必须经过灭菌后 使用，消毒不能有效消灭污染菌 设备 o 纯化水系统消毒 n 活性炭过滤器未配置消毒设施 n 增加后续反渗透设备的负担并缩短其使用寿命 n 存在制备的工艺用水不符合质量要求的风险 o 纯化水系统维护 n 水系统停止运行后管路中残存的工艺用水未采取任何 的控制措施 n 极易滋生微生物，产生极难清除的生物膜 n 导致产品微生物限度超标的质量风险 设备 o 生产设备不便操作 n 萃取工序的反应罐下料口无视窗 n 中间体溶解后进入洁净生产区管路无法有效清洁 o 状态标识 n 202型电热恒温箱状态标志与实
7、际状况不一致 n 无菌生产区的设备无状态标志 n 设备无状态标志，如真空干燥罐 设备 o 设备精度与校验 n 生产用称量器具精密度不符合要求；人流入口处压差 指示装置未校验 n 个别玻璃仪器（移液管）未进行校验 n 765P-紫外分光光度计的精密度满足不了检验需求 n 用于监测空气净化系统送风口、回风口温湿度的仪表 未进行校验 n 检验用个别架盘天平未定期校验 n 空气净化系统压差表已损坏 物料 o 供应商审计 n 供应商审计资料不全 n 未对关键物料供应商进行现场审计 o 货位卡（记录）失真 n 物料发放后的退库过程在货位卡上未能体现 n 未记录取样数量，造成货、卡数量不符 n 过筛工序产生
8、的筛上料的具体量和去向无记录 物料 o 回收料的使用 n 丙酮结晶过程中回收的物料在缩合工序重新投产 n 丙酮回收料和成品中均未进行“丙酮”限度检测 o 不合格物料直接使用 n 碳酸钙含量测定不合格、淀粉干燥失重不合格，经质 量部同意，投料使用 n 未进行任何质量评估与分析 物料 o 贮存条件不符合要求 n 硫酸头孢匹罗成品贮存温度不符合规定 n 要求阴凉储存的物料（水飞蓟素）未按规定的条件储 存 n 月见草油原油未按照原油生产企业质量标准（ Q/LJS01-2007）规定条件储存 n 液体原料库放有批号为20090701的亚硫酸氢钠（ 固体物料） n 大宗溶剂库中无水乙醇等易燃易爆危险品的储
9、存条件 不符合条件 物料 o 电子化物料管理系统的使用 n maps生产过程计算机管理系统 ，成品入出库计算机 管理系统 等 n 其称量配料过程中，称量用电子秤与maps系统终端 相连，物料称量顺序和数量发生偏差时系统能够自动 报警，能够严格控制批投料量 卫生 o 洁净服的管理 n 忽略实验室用洁净服的清洗和灭菌记录 n 缺少工作鞋的清洗规定和记录 n 洁净工作服未制定清洗周期，未进行编号 n 洁净区工作鞋未在洗衣房清洗，在工具清洗室清洗， 无晾鞋设施 卫生 o 消毒剂的管理 n 混合分装间清洁用消毒剂未按规定定期更换 n 装消毒剂的容器无物料标识 n 0.1%新洁尔灭消毒液标签缺少配制人、配
10、制时间和 有效期等内容 卫生 o 设施设备的清洁 n 两个闲置功能间的清洁及管理效果不佳 n 挂有清洁状态标志的溶解罐至过滤器段管路有残渣残 液 n 捕吸尘设备清洁规程中内容缺少对捕尘罩的清洁 方法、程序等的规定 n 清洁后工器具无状态标志 验证 o 验证周期设置不合理 n 工艺验证、设备验证、公用系统等验证周期过长 n 工艺验证采用回顾性验证的 n 未对不常年生产品种的工艺验证周期进行合理规定 o 工艺验证中未确定固定批量 n 未对实际生产各个批量分别进行工艺数据考察 n 生产的工艺控制参数会随着批量的改变而发生变化 n 仅依靠操作工人的经验和检验对产品质量进行控制， 难以确定变更对产品质量
11、带来的风险 验证 o 水系统验证 n纯化水系统再验证中各监测点未按纯化水质量标准要 求进行微生物限度检查 n水系统再验证经历时间不够 n未对新增设备对水系统的影响进行验证 n水质监测各使用点分布示意图未纳入水系统验证报告中 o 空调系统验证 n空调系统验证中未对尘埃粒子和沉降菌监测点进行考察和 规定 n空气净化系统再验证报告中，仪器仪表校验情况未归 档 验证 o 清洁验证 n 清洁验证中仅对清洗后淋洗水的微生物限度和目测残 留物进行了考察，对于活性物质残留限度等指标未进 行考察 n 结晶罐清洁验证报告（0.5%碳酸钠水溶液洗）中冲 洗水pH值数据未归档 n PYG-50反应罐和PYG-50结晶
12、浓缩罐的清洁验证 报告中的清洁方法均未以文件形式归档 n 精炼系统清洁再验证报告未规定设备清洁有效期 文件 o 文件管理 n 文件管理制度缺少文件修订内容，无所需修订文件的 提出、审核及批准等相应管理要求 n 纯化水日常监测记录未按相关程序进行修订 n 工作现场出现过期版本的天平使用记录 n 现场存在两种版本的留样样品登记表 n 头孢噻肟钠长期稳定性实验数据表无文件编号 文件 o 文件内容与实际运行“两层皮” n 企业目前纯化水系统除长时间停产外，不停止运行， 但相应的管理文件并未变更 n 微生物监测记录与洁净区卫生管理标准规程（ SMP 06-00400）规定不一致，文件要求进行浮游 菌监测
13、，实际不进行监测 n 文件中规定将供应商分为A、B、C三级进行管理，实 际中没有进行区分，现场检查中提供不出分级管理登 记表 文件 o 文件内容不完整 n 个别岗位操作法无异常情况处理和报告规定 n 玻璃仪器管理规程内容不详细，如缺少唯一性标 识、有效期等内容 n 不合格品销毁记录项目设置不全 生产管理 o物料平衡 n未区分收率与物料平衡 n不理解包装材料进行物料平衡计算的意义 n月见草油工艺规程及批生产记录中均未将取样量计算到物料平衡中 n原料药车间包装岗位物料平衡计算未纳入批包装记录中 o清场 n分离室结晶罐放料口清洁不彻底 n车间清场后无状态标识，清场合格证无有效期 n盐酸异丙嗪（批号*
14、）混粉工序清场记录未纳入批生产记录中 n门冬氨酸钾批生产记录中浓缩岗位清场合格证日期为2008年9月27 日，实际重新清场时间为2009年5月17日 生产管理 o 批生产记录 n批生产记录中未记录取样量 n生产记录中缺少内包材的相关内容 n批生产记录中API精品淋洗过程与实际情况不一致 n现场检查中，干燥间状态标识记录的生产时间与批生产记 录中的生产时间不一致 n过筛、混合记录缺少该工序生产前后的产品数量 n内包装记录中未体现双层包装袋的情况 n缺少岗位操作工的签字 n任意涂改 生产管理 o 捕尘设施 n干燥室同时进行分装，无捕尘设施 n硫糖铝内包装工序无防止尘埃扩散的措施 n投料脱色岗位药用
15、炭称量无防止尘埃产生和扩散的措施 n原料药粉碎、称量等工序没有防止尘埃产生和扩散的措施 o 状态标识 n生产操作间无状态标识 n盐酸异丙嗪（批号090803）溶解过滤岗位生产状态标识 无生产数量信息 n头孢噻肟钠混料前的中间产品存放在混料间，无状态标志 n种子培养室中培养基配制桶的已清洁标识无品名、日期、 清洁人等记录 质量管理 o 未按规定进行留样观察 n 应制定取样、留样管理制度 n 对每批成品进行取样、留样，并定期对留样进行观察 n API模拟包装 o 对照品（标准品）、培养基的管理 n 自制工作对照品（自检结果与市售抽验的差别） n 标准品使用记录未体现标准品批号，可追溯性差 n 培养
16、基未阴凉贮存 n 培养基未按灭菌批进行灵敏度实验 质量管理 o 中间品的稳定性考察 n未对中间产品（粗品）进行质量稳定性评价，以确定贮存 期 n企业未严格执行留样观察和稳定性考察规程，未提供 水飞蓟干膏稳定性实验数据 n质量稳定性评价报告不完整 o 稳定性考察的要求 n在现行贮存条件下，对中间体的稳定性进行考察 n适宜的考察计划 n输出中间体的贮存条件与贮存期限 n用数据支持实际管理行为 质量管理 o 检验仪器、设施设置 n 放置红外分光光度计的精密仪器室无除湿设施 n 标化室无温湿度调控设施 n 微生物检查所需培养箱数量不足（1台） n 旋光测定中没有恒温控制装备 自检 o 未形成完整的自检体系 n 无自检计划，未成立自检小组，未形成自检报告和自 检结果评价 n 自检记录内容不详细，报告无改进建议 n 自检记录不具体（08年自检记录第179项未记录哪台 设备维护不到位）
