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1、Celebrating over 65 Years of Connecting People, Science and Regulation SM Sterilizing Filtration of Liquids Technical Report No. 26 (2008 Revision) 液体的除菌过滤结构、原理及 测试 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 2 7.0 完整性测试 内容 7.1完整性测试结果和细菌截留之间的关系 7.1.1验证测试 7.1.2生产用过滤器的完整性测试 7.1.3滤出液无菌保证 7.2
2、产品湿润完整性测试 7.2.1产品湿润起泡点测试 7.2.1.1 起泡点值分析法 7.2.1.2 起泡点统计法 7.2.2产品湿润扩散流/顺流测试 7.3完整性测试自动仪器 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 3 7.0 完整性测试 内容 7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试 7.5 完整性测试设备的确认 7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测 试 7.6.1连续过滤 7.6.2 使用前完整性测试的考虑因素 7.6.3 过滤后完整性测试的考虑因素 7.7失败分析/发现并解决问题 7.7.1 不充分湿润的失败分析 Cop
3、yright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 4 过滤器的结构 不规则形状的孔 有效的孔径由截留决定 0.2 m 过滤器的表面0.2 m 过滤器的截面 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 5 顶端和截面 用每平方厘米5 x 108 cfu B. diminuta 挑战0.2 m 级的膜，这是膜的顶面和顶 端20 m横截面。 20m 用细菌挑战0.2 m 膜* 通常膜的厚度是160 m 绿色圆圈标注的是B. diminuta 细胞 * Osumi et al., PDA
4、 J. Pharma. Sci. d = 最大滤孔的直径 K2 = 比例常数 P = 一个特定滤孔打开时的压 差 d = K2 P P2 Air Water d 等式 8 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 82 附录A: 完整性测试理论 扩展的完整性测试档案对完整性测试理论做了 很好的概括 图7.1-1中湿润过滤器的气流性质是所用测试压力 的函数 较低的测试压力(1)处的线性部分与等式4或5所描 述的扩散流参量有关 粘性流动成为较高压力下的主要转运机制 (3) 由扩散到大流量的转变(扩散加上粘性流) 代表了 孔径分布的最
5、大端，因为较大的滤孔避开了润湿 液 等式8中所用的测试压力可以用来计算滤膜最大孔隙的 相对尺寸 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 83 附录B: 完整性测试的无损物理方法 起泡点测试 前提条件： Cylinders可以代表膜孔 液体由于表面张力而被滞留在毛细管内 使液体离开滤孔所需的最小气压是孔径的直接函数 液体首先从最大滤孔中被置换 测量： 通过湿润滤膜最大滤孔的大量测试气体的压力 其他影响因素： 润湿液的表面张力 膜表面的湿润接触角 滤孔的形状和弯曲度 Copyright 2008 Parenteral Drug A
6、ssociation, Inc. Page 84 附录B: 完整性测试的无损物理方法 起泡点试验 没有标准的参考方法 每种膜聚合物和表面化学、结构、润湿液组合、方法、 仪器和表面积的结果都具有特异性 只有最大滤孔的说明 不能用来直接计算孔径 不能说明最大滤孔的数量 对细菌截留的概率有影响 (如果生物体小于滤孔) Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 85 附录B: 完整性测试的无损物理方法 起泡点试验 试验可人工执行，通过在上游使湿润的滤膜 受到测试气体的压力 滤膜下游的管浸入液体中。 可以观察到稳定气泡流处的压差，即为起泡
7、点。 图B-1所示为人工进行起泡点试验的典型测试仪 器。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 86 附录B: 完整性测试的无损物理方法 典型的人工起泡点试验的测试仪器 图B-1 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 87 起泡点的人工测试 灵敏的、可视技术，应用于滤盘和其他表面积较小的 滤膜 铸膜的质量保证测试 检测主要和次要的缺陷以及尺寸不符合要求的滤孔 与细菌截留试验相关联 通常对于表面积较大的过滤器是可靠的 以下情况除外：扩散流通过薄膜掩模时，来自
8、于开放(最 大)滤孔的总体流速 有限的可比性 没有定量的参考方法 没有定量的终点阈值范围 主观的终点测定 附录B: 完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 88 起泡点的人工测试 - 注意事项： 缓慢增加压力 每次增加都使压力趋于稳定 如果压力增加过快，起泡点的测量值会偏大 如果不对滤膜进行再次润湿，测试可能无法重复 尽量减少下游的连接，并避免扭曲下游管道 对系统进行检漏 清楚识别作为大气流的起泡点 最常见的错误是对于非大流量气泡的错误识别 一些气泡是由于扩散而出现的 自由流动的空气是气泡出现的指征，
9、而不是最早出现的气泡 附录B: 完整性测试的无损物理方法 接下张幻灯片 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 89 起泡点的人工测试 - 注意事项： 人工进行起泡点测试，在操作者间可能会有主 观的不同 操作者应该接受培训，以便进行测试并对结果作 出解释 使上游容量保持在最低水平 如果上游容量很高，压力增长之间的稳定时间可 能会更长 在特定范围内维持温度不变 附录B: 完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 90 起泡点的人工测试 属
10、性的测试： 相对较快，稳定时间短 与膜孔径直接相关联 对于小面积到中等面积的过滤器来说比较容易执行 容易建立细菌截留与物理完整性测试值之间的相关性 如果扩散流明显低于起泡点，膜面积较大的系统的灵敏度可能 受到限制 人工测试需要下游(比如无菌端)操作 附录B: 完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 91 扩散流/顺流测试 用于表面积大的滤膜 高度褶皱的过滤筒 装有多个过滤部件 气压下的湿润滤膜 测试压力略低于大流量/起泡点区域 气体分子通过扩散作用，经过充满液体的滤孔，遵循Fick定律 扩散速率与下例
11、因素成正比： 所用的气压， 膜的表面积和孔隙度 湿润厚度 测试气体在润湿液中的溶解度和扩散系数 证明未达到大量起泡点的定量测量，确认完整性 附录B: 完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 92 扩散流/顺流测试 定量测量通过滤膜的总扩散量以及通过任意开放滤孔 的流量 扩散流 + 低水平流量 = “前进” 流 证明大流量的 “起泡点” 未达到 确认 对滤膜表面积的适用性 表面积较小的过滤器，比如平面滤盘，扩散/前进 气流可能会过低而无法准确测量。 对于表面积大的过滤器租金，比如高度褶皱的过 滤筒或多个
12、滤筒的部件，扩散流/顺流很明显并可 以定量测量 附录B: 完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 93 扩散流/顺流测试 对于每个过滤器，用户应使用厂商推荐的测试方法 保证方法是恰当的并且是经过验证的 扩散流的测量： 在恒定测试压力下，湿润滤膜的下游 上游通过测量要求的气流而保持恒定的测试压力 通过将过滤器用恰当的液体润湿并浸入过量液体中来进行试验 的操作 对上游加压以测量扩散流/顺流 附录B: 完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Associati
13、on, Inc. Page 94 扩散流/顺流的人工测试 附录B: 完整性测试的无损物理方法 The inverted burette or measuring cylinder, filled with liquid for collection of diffused gas, can be replaced with an appropriate gas flow meter Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 95 扩散流/顺流 - 注意事项： 尽量减小下游连接和容量 避免扭曲下游管道 系统检漏 用恰当的方法使用容
14、量收集容器 使用直径最小和长度最短的下游管道以保证流动 将上游容量保持在最低水平 很高的上游容量，允许适当的稳定时间 在整个测试过程中维持稳定的温度 加压后允许足够的平衡时间 按照厂商规定的压力进行测试 附录B: 完整性测试的无损物理方法 接下张幻灯片 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 96 扩散流/顺流 测试属性： 为表面积较大的滤筒和组件提供更好的灵敏度 对气流的客观、定量测量 与细菌截留有相关性 如第7.1节中所讨论 可能对温度波动敏感 人工测试需要下游操作 (无菌端) 附录B: 完整性测试的无损物理方法 Copy
15、right 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 97 压力保持/衰减测试 上游扩散流/顺流的间接测试 过滤器湿润以后，将过滤器组件加压以对设置进行预 确认，然后将其从压力源中分离出 Low pressure for gross intallation test 与完整性测试相关的扩散流/顺流测试压力 以在一个特定时间段内的压力衰退而定量测量通过滤 膜的气流 压力衰退是一个函数，表示随着时间推移，在一定的上 游容量内通过过滤器的扩散流/顺流 通过其与扩散流/顺流测试的关系，和细菌截留有间 接的相关性 附录B: 完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Assoc
