临床研究中常见偏倚及其控制综述

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1、临床研究中常见偏倚及其控制 福建医科大学公共卫生学院 许能锋 副教授 一、概述 二、选择偏倚及其控制 三、信息偏倚及其控制 四、混杂偏倚及其控制 提纲 （一）临床研究中的一些基本概念 （二）抽样及其抽样误差 （三）偏倚的定义、特性和分类 （四）机遇与偏倚的区别 （五）真实性 （六）研究偏倚的意义 一、概述 1.总体：同质个体所构成的全体。 2.目标人群：又称靶人群，是样本人群来源的总体 ，即样本人群研究结果用以说明或推广应用的总体 人群。 3.样本：从总体中取出的部分个体。 （一）临床研究中的一些基本概念 1.抽样 从总体中取出部分个体进行研究的过程。 2.抽样的原因 1）我们不可能获得总体的

2、全部资料； 2）我们没有足够的人力、物力研究总体。 3.抽样误差 样本与总体之间由于抽样过程引起的差异，在 统计学上称为抽样误差。 （二）抽样及其抽样误差 1.定义：偏倚是指在流行病学研究的设计、实施或资料分 析阶段，由于设计者、操作者的人为因素，在选择观察对 象、收集资料、处理数据、分析资料或解释结果时产生的 各种系统误差。 2.特性：偏倚是从样本研究中所得结果不能如实反映目标 人群真实结果的一种系统误差，具有一定的方向性。 3.分类：选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚 （三）偏倚的定义、特性和分类 1.本质区别： 1）机遇：是观察结果的精确性及可重复性受到 影响；机遇是一种随机误差。 2）偏倚：

3、观察结果系统地、向一个方向(或大 、或小)发生偏差而不能反映真实情况；偏倚是 一种系统误差。 （四）机遇与偏倚的区别 2.机遇与偏倚反映了一项研究或测量结果的两方 面：精确性(随机误差)和真实性(系统误差) 真实度高真实度低 精确度高精确度低 3.机遇对研究结果的影响 1）假阳性：如实际上两种方法治疗疗效相同，如少数病人 的抽样研究发现甲、乙两方法疗效不同，这是由于机遇的 影响而发生的假阳性错误，统计上称一类错误，用表示。 弃真 2）假阴性：如实际两种治疗一种比另一种好，但由于抽样 研究中机遇的影响，两者疗效十分相近而作出假阴性的错 误判断；统计上称二类错误，用表示。取伪 3）可信区间是表明机

4、遇所致的围绕真实值变动的范围，通 常用95或99可信区间表示；用于直接估计机遇在临床 研究中的作用大小；变动范围越窄，真实值越稳定。 真实性是指一项研究或观察所作推论的正确及可靠程度，即 结果反映研究对象的真实情况。 内部真实性：能正确反映研究人群或靶人群真实状况的研究 结果，称之为具有内部真实性；它受研究环境条件、研究对 象范围（类型的多少）等因素影响。 外部真实性：有内部真实性的结果推广到靶人群以外的其他 人群仍然有效，称之为具有外部真实性。它受研究人群与其 他人群临床特点的差异、研究对象类型等因素的影响。 具有内部真实性的结果未必都有外部真实性，当没有内部真 实性的结果一定也没有外部真实

5、性。 临床研究中经常将只有内部真实性而无外部真实性的结果任 意推广应用至靶人群以外的其他人群，导致张冠李戴、南辕 北辙、贻误患者治疗时机。 （五）真实性 样本 内部真实性和外部真实性 样本 偏倚 机遇 研究结论 内部真实性 外部真实性：外推到样本所属总体或其他人群 病人总体 (包括其他设施中的人群) 研究对象是143例3073岁退役军人，平均舒张压 115129mmHg，均无高血压并发症。研究设计严谨，采用 随机分组、双盲观察，研究对象始终配合很好，统计学处 理正确。研究结果发现采用双氢克尿噻与利血平联合用药 能明显降低心、脑、肾等并发症。 该研究全过程采取措施防止了偏倚发生，因而公认其结论

6、内部真实性较高。但是，该结论对于女性或非退役军人是 否有效？对于舒张压不在115129mmHg范围内或已有高血 压并发症的病人是否也有效呢？该研究是无法解决这些问 题的。 实例：美国退伍军人高血压治疗临床试验 临床流行病学研究中少不得“中庸之道”，即不偏 不倚。偏倚可发生在研究设计、实施、分析以至 推论的各个阶段。加大样本量并不能使之减少。 只有深入研究，才能了解、认识各类偏倚，以便 在研究过程中尽量加以避免或控制，从而保证研 究结果的真实性。 （六）研究偏倚的意义 （一）选择偏倚概念 （二）选择偏倚产生环节与原因 （三）常见选择偏倚 （四）选择偏倚的控制 二、选择偏倚及其控制 选择偏倚：是指

7、所选择的研究对象（样本）与所研 究的目标人群之间在某些特征方面存在的系统误差 。 本质：是研究对象缺乏代表性。常见于病例对照研 究、临床试验和横断面调查。 （一）选择偏倚概念 产生环节：主要发生于研究设计阶段，亦 可发生于资料收集阶段。 产生原因：被选入对象同落选对象间在与 研究有关的特征方面有系统差别，同时在 比较组间除研究因素外，其他一些有关因 素存在差别亦导致结果偏离真实情况。 （二）选择偏倚产生环节与原因 （三）常见选择偏倚 1.入院率偏倚（Berkson偏倚） 2.检出征候偏倚（detection signal bias） 3.存活病例偏倚（Neyman偏倚） 4.无应答偏倚（non

8、-respondent bias） 5.志愿者偏倚（volunteer bias） 6.失访偏倚（withdraw bias） 7.健康工人（效应）偏倚（healthy worker bias） 8.转组偏倚（migration bias） 9.非同期对照偏倚（non contemporary bias） 10.异地对照偏倚 11.易感性偏倚（susceptibility bias） 12.时间效应偏倚（time effect bias） 13.领先时间偏倚（lead time bias） 14.选择性转诊偏倚 15.集合偏倚（assembly bias） 16.零点偏倚（zero time

9、bias） 17.排除偏倚（exclusive bias） 18.错误分类偏倚（miscassification bias） 19.成员偏倚（menbership bias） 20.诊断机会偏倚diagnostic enter bias） 1）概念：指利用医院就诊病人作为研究对象时，由于入院 率不同而导致的偏差。 2）本质：入院率不同暴露率变化联系强度变化 3）原因： （1）不同医院的技术专长； （2）患者疾病的严重程度； （3）患者的经济状况； （4）就诊的方便程度等。 4）常发生此偏倚的研究设计类型：病例对照研究，尤其是 以医院为基础的病例对照研究。 1.入院率偏倚(Berkson bia

10、s) 1）研究某危险因素是否与A病有关，A病来源于住院病人，对照为同 期住院的其他病人(B病)； 2）A病与B病由于各种因素在该医院入院率不同； 3）危险因素具有一定独立性，存在与疾病无关的入院率。 4）例如，A病：糖尿病；B病：肿瘤；危险因素：高血压 病种有C因素无C因素总人数 A病 75042505000 B病 75042505000 OR(7504250)/(4250750)1 人群A、B两病及C因素分布 病种有C因素无C因素总人数 A病75060=4504250603120 7504040=120 5702550 B病 75075025=1884250251476 7507540=22

11、5 4131063 OR(5701063)/(2550413)0.575 假设：A病入院率60，B病25，危险因素C的入 院率40 1）概念：指某因素与某病在病因学上虽无关联 ，但由于该因素的存在而引起该疾病症状或体征 的出现，从而使患者及早就医，接受多种检查， 导致该人群较高的检出率，以至得出该因素与该 疾病相关联的错误结论。 2）本质：病例发现机会（时间）不同联系强 度变化 3）原因： 某因素如果能引起或促进某症候的出现，使患 者因此去就医，这就提高了该病的检出机会。 4）常发生此偏倚的研究设计类型： 在对肿瘤、动脉硬化、结石等采用病例对照研 究进行病因学研究时容易发生。 2.检出症候偏倚

12、 1）病例组：子宫内膜癌患者，对照：无子宫内膜癌 患者； 2）结果：子宫内膜癌患者口腹雌激素比例高； 3）结论：口服雌激素是子宫内膜癌的危险因素。 4）偏倚：无症状早期子宫内膜癌病人服雌激素后 易致出血就诊。即病例入选受暴露因子影响，具 有该暴露因子的病例会早期出现临床症状，入选 病例与未入选病例之间存在系统差别。 实例：口服雌激素与子宫内膜癌病例对照研究 1）概念：指采用现患病例作为研究对象时由于现 患病例与总体病例对某因素的暴露率不同而导致 的系统误差。以称存活偏倚或患病率发病率偏倚 。 2）本质：暴露率不同联系强度变化 3）原因： （1）病死率高，病程短的严重致死性疾病，如心 梗； （2

13、）病程短许多患者已痊愈； （3）轻型不典型病例； 4）常发生此偏倚的研究设计类型：病例对照研究 。 3.存活病例偏倚（Neyman偏倚） 病例组：医院心梗病人； 对照组：医院非心梗病人； 结果：大量饮用咖啡与心梗无关 偏倚：调查对象为存活者，只是一般饮用咖啡或减 少饮用量，入院前死亡病人多是大量饮用咖啡者。 实例：大量饮用咖啡与心梗关系的病例对照研究 1）概念：无应答者是指研究对象中那些没有按照 研究设计对被调查的内容予以应答者。某个特定 样本中的无应答者的患病状况、暴露情况与应答 者可能不同而产生的偏倚称为无应答偏倚。 2）原因：造成无应答的原因是多方面的，如身体 健康状况、对健康的关心程度

14、、对调查内容是否 感兴趣、年龄、受教育程度等。 4）常发生此偏倚的研究设计类型：在观察性与实 验性研究中均可发生。 4.无应答偏倚 人群调查表返回： 男性回答率90以上；女性回答率50，且多数为女 性吸烟者未回答。 结果：低估女性吸烟率。 实例：调查吸烟在男女人群中的比例 1）概念：一般来说志愿者参加研究，入选研究对象 ，而非志愿者常落选，由于两者在生活行为习惯及 对疾病健康的态度不同而互相间均不具备代表性从 而引起偏倚。前瞻性研究研究 2）常发生此偏倚的研究设计类型： 队列研究 和临床试验等。 5.志愿者偏倚 研究组：志愿者； 对照组：非志愿者； 结论：体锻减少冠心病发生。 偏倚：志愿参加研

15、究者更关心自己的健康， 注意饮食及营养，禁烟酒、坚持体锻。 实例：体锻与冠心病队列研究 1）概念：失访是一种无应答，只发生在前瞻 性研究（如队列研究、干预研究）中； 2）内容：包括失访或退出； 3）主动失访常常与暴露因素或结果有关。 应减少到最小程度； 研究中应了解退出的原因； 处理时可做“最坏打算”校正或评价 6.失访偏倚 化学物质接触与白血病发生的队列研究 研究组：接触苯的工人，对照组：普通工人； 结果：两组发生白血病比例相似； 结论：接触苯与白血病发生无关 偏倚：进入研究组的工人是留下来不易患白血病 人群，患病工人早已转出。 7.健康工人（效应）偏倚 研究运动与冠心病关系 设计：码头工人，根据劳动强度分组，然后观察22年冠心病 发生率； 结论：运动(劳动强度)与冠心病发生无关。 偏倚：劳动强度的变化。 8.转组偏倚 研究监护室建立在心梗中作用 研究组：19992000年监护室建立后死亡率15；