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1、抗凝与抗血小板治疗 * 目录 一 概述 二 抗凝治疗 三 抗血小板治疗 四 新进展 Date 目录 一一 概述概述 二 抗凝治疗 三 抗血小板治疗 四 新进展 Date 一 概述 血栓形成有三个主要因素： （1）血管壁改变，如内皮细胞损伤、抗栓 功能减弱等； （2）血液成分改变，如血小板活化、凝血 因子激活及纤维蛋白形成； （3）血流改变，如血流缓慢或停滞。 Date 【血栓形成相关因素】 血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质， 其功能激活是高凝状态的表现。 纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用。 血流是影响血栓性质的主要因素。 静脉血栓/红色血栓 动脉血栓/白色血栓 心脏附壁血栓 Date 【
2、血栓类型与治疗选择】 动脉系统血流快，内皮细胞损伤后，血小板 粘附、聚集形成反映平台形成动脉血栓 抗血小板治疗 静脉系统血流慢，血栓形成对血小板依赖小 抗凝治疗 心脏腔内血流冲刷力介于动静脉之间，依赖 程度亦然，更倾向于静脉 抗凝为主 Date 【药物类型】 1.抗凝血药 肝素、低分子量肝素及香豆素类 2.抗血小板药 （1）抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药：阿司匹林 TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药：奥扎格雷 磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫 （2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定、氯吡格雷 （3）凝血酶抑制药：阿加曲班、水蛭素 （4）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药：替罗非班 Da
3、te 目录 一 概述 二二 抗凝治疗抗凝治疗 三 抗血小板治疗 四 新进展 Date 【抗凝治疗】 以抗凝血药物通过干 扰机体的生理性凝血 过程的某些环节而阻 止血液凝固的治疗手 段。 临床上应用于防止血 栓形成和已形成血栓 的进一步发展。 Date 【抗凝系统】 血浆中抗凝物质包括 抗凝血酶III（antithrombin III，AT-III） 抗凝蛋白质（蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白、肝 素辅助因子、组织因子通路抑制剂等 ） AT-III是血浆中最重要的抗凝物质 主要由肝脏合成 丝氨酸蛋白酶的抑制剂：所含精氨酸残基作用于以丝氨酸为活 性中心的凝血因子IIa，VIIa，IXa，Xa，和XI
4、Ia等，结合后 使之失活，产生抗凝作用。 Date 2.1肝素（heparin） 肝素是直接抗凝血药物 u体内、体外均具有强大抗凝作用 u作用迅速：静注后立即起效，延长凝血 酶原时间 u抗凝机制由AT-III介导 Date 【药理作用】 肝素的抗凝作用主要依赖于AT-） 肝素分子与AT-结合，使AT-构型改变，活性 部位充分暴露，迅速与因子a、a、a 、a 、Ka、纤溶酶等结合，抑制其作用 抗凝作用外，肝素还具有： 抗动脉粥样硬化作用：调血脂作用（促血管内 皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和 VLDL ）；抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生 作用 抗炎作用 抗血小板聚集：抑制凝血酶（诱导
5、血小板聚集 ） Date 2.2 低分子量肝素 （LMWH） 1970s发展的新型抗凝血药物 LMWH分子链较短，不能与AT-和凝血酶 同时结合形成复合物（a相对特异性） 常用制剂 依诺肝素（enoxaparin 克赛） 达肝素/替地肝素 Date 2.3香豆素类（coumarins） 含有4-羟基香豆素基本结构的物质 口服抗凝血药 常用制剂 华法林（warfarin） 最常用长效抗凝药 醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝） 双香豆素（dicoumarol） Date 【药理作用】 抗凝作用 间接： 香豆素类是维生素K拮抗剂， 抑制维生素K在肝由环氧化物 向氢醌型转化，从而阻止维
6、生素K循环 长效： t1/2分别为6、2030、4572和 60小时。 口服华法林后至少需要3648 小时才能表现出抗凝作用； 停药后, 各凝血因子的合成也 需一段时间,因此凝血功能也 需多日后逐渐恢复。 抗血小板聚集作用 维生素K循环与香豆素类 Date 【肝素与香豆素类比较】 Date 目录 一 概述 二 抗凝治疗 三三 抗血小板治疗抗血小板治疗 四 新进展 Date 【血小板功能】 基本生理功能：黏附、聚集、释放和分泌颗粒 内容物（如ADP、5-HT 等） 血小板内游离的花生四烯酸（AA）经环氧酶（COX ）的作用可生成PGH2，在血栓烷A2（TXA2）合成 酶作用下进一步生成TXA2（
7、目前已知最强的血管收 缩剂和血小板聚集剂之一）。 在血管内皮细胞等部位AA经COX和前列环素（PGI2 ）合成酶的作用生成PGI2（血小板功能的抑制剂） 。 Date 【PGI2与TXA2 】 PGI2 能激活腺苷酸环 化酶，迅速增加血小板 内 cAMP 浓度，降低血 小板的敏感性。 ADP、TXA2、肾上腺 素和凝血酶等可使 cAMP 水平降低而诱导 血小板的聚集 PGI2是TXA2 生理对抗剂 Date 【抗血小板治疗】 以抗血小板药物抑制血小板黏附、聚集 以及释放等。 根据作用机制可分为： 抑制血小板代谢的药物 阻碍ADP介导的血小板活化的药物 凝血酶抑制药 GPb/a受体阻断药 Dat
8、e Date 3.1 抑制血小板代谢的药物 Date 【药理作用】 3.1.1环氧酶抑制药 阿司匹林（Aspirin） 对血小板和血管内皮中COX 均有抑制作用可 使TXA2 合成减少 血小板中COX 对阿司匹林的敏感性明显高于 血管内皮中的 COX 防治血栓形成应当使用小剂量，每日口服50 75 mg （ 300mg以下 ） 小剂量主要抑制血小板中的COX而使TXA2 合成减少 大剂量则同时抑制TXA2 和PGI2 合成 Date 【药理作用】 3.1.2 TXA2合酶抑制药和TXA2受体 阻 断药 利多格雷（ridogrel）&奥扎格雷（ ozagrel ） 强大的TXA2合酶抑制药，并具
9、中度的TXA2受体 拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓作用比 水蛭素及阿司匹林有效。 Date 【药理作用】 3.1.3磷酸二酯酶（PDE）抑制药 双嘧达莫（dipyridamole） 抑制PDE活性，增加细胞内cAMP含量。 激活腺苷活性，引起腺苷酸环化酶激活，使 cAMP增多。 增强PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2生成。 Date 3.2 阻碍ADP介导的血小板 活化的药物 Date 【药理作用】 噻氯匹定（ticlopidine） 抑制ADP诱导的-颗粒分泌，从而抑制血管壁 损伤的黏附反应。 抑制ADP诱导的血小板膜GPb/a受体复合 物与纤维酶原结合位点的暴露，因而抑制血小板
10、聚集。 拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗 血小板作用。 氯吡格雷（clopidogrel ） 噻氯匹定的乙酸衍生物 ，比噻氯匹定的抗血小 板活性高倍 Date 3.3 凝血酶抑制药 Date 【药理作用】 凝血酶是最强的血小板激活剂。 根据药物对凝血酶的作用位点可分为： 双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝血酶的 催化位点和阴离子外位点结合。 阴离子外位点凝血酶抑制药，仅能通过催化位 点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶 作用。 Date 【药理作用】 阿加曲班(argatroban) 阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶 的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维 蛋白凝
11、块的形成，使某些凝血因子不活化，抑制 凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制 纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。 水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（lepirudin ） 水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶的催化位点和 阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶 的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也 抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制 血栓形成。 特异性抗凝血酶 Date 3.4 血小板膜 糖蛋白（GP）b/a受体阻断药 Date 【药理作用】 GPb/a受体拮抗剂阻碍血小板与配 体结合，通过抑制血小板聚集的最终共 同通路发挥抗血小板作用，其抗血小板 作用更彻底。 阿昔单
12、抗（abciximab, c7E3Fab, ReoPro） 较早的PGb/a受体单克隆抗体 非肽类GPb/IIIa受体拮抗药替罗非班（tirofiban） 国内目前唯一一个可以应用于临床的GPI1 bma受体拮抗 剂 口服制剂（珍米罗非班 、夫雷非班及西拉非班等）。 用于AMI、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗 死等。 Date 目录 一 概述 二 抗凝治疗 三 抗血小板治疗 四四 新进展新进展 Date 血小板膜GPb/a受体阻断剂具有较阿司匹 林强的优点，目前临床应用的为注射剂。 口服的GPI1bma受体拮抗剂珍米洛非班 (Xemilofiban)等的试验结果令人失望 EXCIT
13、E试验中7 232例冠脉介人手术患者30 d和 6m主要终点(死亡、心肌梗死和急诊血运重建)无 差别 今后将通过基础和临床研究寻找安全有效的 口服用血小板膜GPb/a受体阻断剂。 【GPIIb/IIIa受体阻断剂】 Date 【凝血酶抑制剂】 凝血酶在血栓形成的调节中起主要作用 。 抗血栓药的研究可针对以下几个方面： （1）抗凝血酶活性 （2）凝血酶受体拮抗药 （3）抑制凝血酶生成药 Date 【ACT试验】 自身性血栓与接触性血栓 自身性血栓形成触发点 均来自内皮损伤后III因子暴露，与 循环中的VIIa因子结合形成VIIa因 子复合物，激活凝血系统 接触性血栓从XII因子激活开始，不 参与
14、生理性止血。 ACT 活化凝血时间 在含有白陶土（异物）的试管内新 鲜血液的凝固时间 模拟接触性凝血 Date 【ACT试验应用】 静脉抗凝药物主要作用是抗Xa和抗IIa活性 抗Xa活性对分子量不敏感；抗IIa活性依赖分子量大 小 戊糖分子量小，只有抗Xa能力，不能延长ACT（-） 肝素、LMWH通过AT-III充分灭活IIa延长ACT（+） 水蛭素有抗IIa能力，使ACT明显延长（+）机制不同 Date LMWH具有较肝素剂量易掌握，但其对 与血栓结合的凝血酶缺乏抑制作用为其 局限性。 凝血酶直接抑制剂（如水蛭素）优于 LMWH，对血栓中的凝血酶也有抑制作 用，但仍存在出血的不良反应。 【LMWH与凝血酶抑制剂】 Date Reference 杨宝峰.药理学,7th,北京，人民卫生出版 社, 2008, 姚友杰.血小板糖蛋白bllIa受体拮抗剂在 治疗急性冠状动脉综合征中的应用.实用医学 杂志,2008(l3),2355-2357 胡大一,史旭波.凝血机制与抗凝治疗新观念. 中国医学论坛报 Date Date
