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1、 GMP 与洁净厂房的建设要求一、GMP 的基本概念GMP 是优良药品生产标准的英文 Good manufacture Practice for Drugs 的简称,我国制定为药品生产质量管理规范 。 GMP是在药品生产全过程中用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法和实施措施。实施 GMP 的目的就是为了使用者能得到优质的药品，但又不是仅仅通过最终的检验来达到的，而是在药品生产的全过程实施科学的全程管理和严密的监控来获得预期质量的药品。因此 GMP 要求药品生产企业必须从收进原料开始一直到制造、包装、贴标签、出厂等各项生产步骤和操作都制订出明确的准则和管理方法，
2、同时通来严密的生产过程管理与质量管理来对上述各个环节实施正确的检查、监控和记录。二、中国GMP的发展与历史1988 年 8 月卫生部公布了我国第一部药品生产质量管理规范简称GMP规范，由于内容比较原则，因此 1989 年1990 年卫生部组织有关人员起草实施细则 ，1991 年决定根据规范和细则的内容重新修订药品生产质量管理规范 。新修订的药品生产质量管理规范 （1992）已于 1993 年 2 月 16 日颁布。在以后的实践中逐步进行了修改，先后出版了（98）版药品生产质量管理规范和（1999/6/18）版药品生产质量管理规范 ，现今以 99 版指导 GMP的实施和认证。三药品生产质量管理规
3、范 （99 修订版）主要内容新版GMP （即指 1999/6/18 日修订版）既从我国的药品生产总体水平和即将加入世贸组织的特殊要求出发以严格坚持 GMP 的基本准则为手段，与现代国际标准相接轨，敦促指导国内制药企业规范化、标准化和规模生产建设。新版GMP对以下几方面进行了阐述：1 总则；2 人员；3 厂房；4 设备；5 卫生；6 原料、辅料及包装材料；7 生产管理；8 包装和贴签；9 生产管理和质量管理；10 文件质量管理部门；11 自检；12 销售记录；13 用户意见和不良反应报告；14 附录。新规范参照世界卫生组织和发达国家 GMP 的要求，规定了药品生产厂房的洁净度级别和适用于药品生产
4、的种类和工序；对中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理的厂房和有关生产操作要求作出了规定，对中成药生产的后续工序制剂制造，在 GMP 方面的要求与化学药品的制剂生产应相同；对药品包材也列入了 GMP 的生产控制范围；生物制品的厂房、加工和灌装有其特殊的要求，因此也根据生物制品生产特点制订了相应的条款，新修订的规范不仅适用于化学药品和抗生素药品的原料和制剂，也适用于中药和中药切片加式、生物制品和血液制品的生产和质量管理。新规范明确了“药品”的定义、批次的确定原则等；生产前的现场检查、生产结束后的清场要求；纯水、注射用水的生产、输送及贮存要求等作出了明确的规定。药品生产中对使用的设
5、备、工艺路线、灭菌方法等进行验证是一项极重要的质量保证措施，也是 GMP 的一个新的发展，技术难度较大，鉴于我国医药工业生产的实际情况，新规范也作了相应的调整。四、 GMP对制药厂房的洁净要求1、洁净厂房的洁净级别洁净厂房的洁净度标准，各国有国家标准，在电子工业、宇航工业中早已应用，例如美国联邦标准（US Fesferal standard ）209B，英国标准5295（BS5295） ，我国洁净厂房设计规范 （GB78-84）中有洁净等级的规定。洁净厂房设计规范中空气洁净度等级等级 每立方米（每升）空气中05 微米每立方米（每升）空气中5 微米尘粒数100 级 35100（35）1000 级
6、 351000（35） 250（025）10000 级 3510000（35） 2500（25）100000 级 35100000（35） 规范 25000（25）300000 级 35300000（35） 规范 75000（75）环境洁净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数（细菌数）来规定的一般认为前者多的环境下后者也多，但没有必然的联系。对药品生产来说，在生产环境中除了对非生命污染物尘料要加以限制处理，还必须对有生命的污染物微生物作出更严格的限制。99 版规范对厂房的洁净度级别分为 100 级、10000 级、100000 级和300000 级四个等级。1000 级对制药业来说不是十分必要
7、，其在电子机械行业较普遍，300000 级的环境洁净度控制对制药业无太大的实际意义。上述四级已基本可满足各类药品、原料药的各工序生产环境的洁净要求，而与国际上 GMP对厂房洁净度别划分基本相同。新修订的规范中厂房洁净级别分类如下表：尘粒数/立方米 沉降菌洁净级别05 微米 5 微米活微生物数/立方米 /皿换气次数100 级10003,500 035，00 052011垂直层流 03 米/秒平层流 04 米/秒10,000 级 350,000 2,000 100 3 25 次/时100,000 级 3,500,000 20,000500 10 15 次/时300,000 级 10,500,000
8、 60,00015 12 次/时WHO 及欧洲共同体 GMP 厂房洁净度分类表尘粒的最大允许值/M 3（等于或超过） 微生物的最大允许值/M 305 微米 5 微米A 层流工作站 3500 无 5B 3500 无 5C 350000 2000 100D 3500000 20000 500注释：1、本表来源于欧洲共同体 GMP 补充指南2、层流空气系统应提供垂直方向 030 米/秒、水平方向 045 米/秒速度的一空气（按气流型式洁净可分为层流、乱流；按气流方向，层流又分为垂直层流和水平层流） 。3、为了达到 B、C 和 D 级，进入室内的空气应有一个好的流动方式和经过适当的 HEPA 过滤器过
9、滤处理，换气次数至少 20 次/小时。4、上表中规定的尘粒的最大粒值与美国联邦标准 209E 相适应，即100 级（A 和 B 级） ，10000 级（C 级） ，100000 级（D 级） 。A 和 B 级（100 级）适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液及灌封；粉针剂的分装、压盖、大输液的过滤、灌封。C 级（10000 级）适用于大输液的稀配；小针剂的配液、滤过、灌封等。D 级（100000 级）适用于片剂、胶囊剂、丸剂等生产。2、洁净室的气流组织洁净室的气流组织也是净化环境实现的保证措施方法之一。气流组织有非层流方式或层流方式两种。用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做
10、非层流方式（乱流方式） 。用高度净化的气流作为载体，把粉尘排出，叫做层流方式。后者有垂直层流和水平层流方式。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式。这些方式分别如图 1、图 2 所示，表示了各种方式的模示图和特征。乱流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化，但通常洁净度要求 10000 级时换气次数在 2535 次/小时范围内；洁净度要求 100000 级时换气次数在 1525 次/小时范围内；洁净度要求 300000 级时换气次数在 1218 次/小时范围内,在100000 级范围；层流方式通常规定了气体流速为 02505M/S。
11、A 乱流方式的优点如下：过滤器以及空气处理简便；设备费低；扩大规模比较容易；与净化台联合使用，可保持级数高的洁净度。B 乱流方式的缺点如下：室内洁净度受作业人员干扰；易产生涡流有污染微粒在室内循环的可能；换气次数少，因而进入正常运转的时间长动力费增加；必须充分注意完善衣帽间、更衣室、风淋室等缓冲室，清洗工作服等。C 垂直层流方式的优点：不受室内作业人数作业状态的干扰，能保持高洁净度；换气数非常多，几乎在运转的同时成为稳定状态；尘埃堆积或再飘浮非常少，室内产生的尘埃随气流运行被除去，迅速从污染状态恢复到洁净状态。D 垂直层流方式的缺点：安装终滤器以及交换板麻烦，易引起过滤器密封口垫破损；设备费高
12、；扩大规模困难。E 水平层流方式的优点：因涡流、死角等原因，使尘埃堆积或再飘浮的机会少；换气次数非常多，因而自身净化时间短；室内洁净度不大受作业人数，作业状态的干扰。F 水平层流方式的缺点：受风面近能保持高洁净度，但接近吸风面，半净度则随之降低；扩大规模困难；设备费不加垂直层流式高；必须充分注意完善衣帽间，更衣室，风淋室等缓冲室，经常清洗工作服等。把操作室全部净化设计成上述气流方式，附加设备费高，因此有必要考虑采用局部净化方式。实际上层流空气净化方式已被采用在一些关键设备内，例如输液的灌装设备、冻干针剂的灌装和加塞设备等，使药品在生产灌装时暴露于空气的局部达到 100 级，这样车间较大环境的洁
13、净度不就需那么高，而且实际上要使一个车间的洁净度均达到 100 级是很困难的。3、生物洁净技术的原则对微生物污染的控制，从生物洁净技术的角度而言，有四个原则：对进入洁净室的空气充分地进行除菌或灭菌；（如用高效滤器、电子自净气、臭氧发生器等） ；使室内微生物颗粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（换气次数及最佳的进风口与回风口的设计）不让室内的微生物粒子积聚和衍生（气流组织形式及合格的净化装修） ；防止进入室内的人员或物品散发细菌，如不能防止，则应尽量限制其扩散。在上述原则中：、两项与除菌及灭菌的措施，操作及管理有关。而、两项与室内气流组织换气次数有关。良好的气流组织可以使这两项内容得以圆满完成。必
14、须指出：洁净室微生物的污染的控制，是严格的管理和限制人员的除菌宇密切关联的。良好的除尘、除菌措施，例如：防尘服、防静电设施等均是生物洁净技术中十分重要的内容。4、净化过滤器方案的选择与特性进入洁净室的洁净空气不仅要有洁净度的要求，还应要有温湿度的要求，洁净室温度一般控制在 1826，相对湿度为 45%65%之间，为保证人员的生理学要求新风比不应小于 15%，但是针对贵州地区的独特气候特点（四季如春、全年湿度大） ，在固体制剂、头孢制剂、防爆车间、动物房等排风要求高的净化空调系统中可适当提高新风比。净化空调系统要确保洁净室的洁净度必须设置三级过滤，制药生产企业的净化空调系统一般设计初中效两级过滤
15、于中央空调机组中，采用洁净室末端高效送风口进行高效过滤后的洁净风送如洁净室，正确选用初中高效过滤器是洁净度达标的重要因素：初效滤器：主要是滤除大于 10 微米的尘粒，用于新风过滤和对空调机组作保护，滤料为 WY-CP-200 涤沦无纺布，它由箱体、滤料和固定滤料的框架三部分组成。当滤材积尘到一定程度，通过初效过滤段的压差报警装置提醒操作人员即时更换过滤器。初效过滤器用过的滤材可以水洗再生重复使用。中效滤器：主要是滤除 1-10 微米的尘埃颗粒，一般置于高效滤器前，风机之后，用于保护高效滤器。一般为袋式中效滤器，滤材为 WZ-CP-2 涤纶无纺布。亚高效滤器：可滤除小于 5 微米的尘埃颗粒，滤材一般为玻璃纤维制品。（4）高效过滤器（HEPA）：主要用于滤除小于 1 微米的尘埃颗粒，一般装于净化空调通风系统末端，即高效送风口上，可选用 GB-01 型高效滤器，滤材为超细玻璃纤维纸，滤尘效率为 9997%以上，高效滤器的特点是效力高、阻力大。高效滤器一般能用 2-3 年。据国外最新研究资料显示，高效滤器对细菌（1 微米以上的生物体）的穿透率为 00001%，对病毒（03 微米以上的生物体）的穿透率为 00036%，因此HEPA 对细菌的滤除率基本上是 100%，即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。各种过滤器性能别 过滤对象 滤材 对 阻力H 2O 滤速 M/S 和安装
