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1、ICU中的MRSA： 现状和对策,林锡芳,2019/11/27,2,重症监护病房（ICU）感染的地位,美国ICU病床数占住院病人总病床数的8% 但ICU获得的感染占所有医院获得性感染的45% ICU病人的医院感染率比一般病房高5-10倍 ICU的耐药菌分离率高，感染难治,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,20
2、19/11/27,3,内科ICU常见感染的部位,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,心血管5%,眼耳鼻喉3%,肺炎30%,皮肤软组织3%,血液16%,尿路30%,胃肠道5%,下呼吸道6%,2019/11/27,4,外科ICU常见感染的部位,Richards M, et al. Epidemiology, pre
3、valence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,心血管4%,眼耳鼻喉3%,肺炎33%,皮肤软组织3%,血液13%,尿路18%,胃肠道4%,手术切口15%,下呼吸道6%,2019/11/27,5,ICU中的MRSA,美国医院感染监测系统的数据： 1992-1998年金葡菌是ICU病人肺炎的最常见病原菌：17% 金葡菌是ICU血液感染第二位最常见的病原菌：12% 1999年，ICU的MRSA分离率
4、：53.5% 与前5年的数据（1994-1998）相比，升高了40%,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,2019/11/27,6,中国医院ICU的MRSA,北京协和医院1995-2000年 ICU分离的208株金黄色葡萄球菌中， MRSA占87%,李毅, 等. ICU细菌耐药性监测. 北京医学, 2002;2
5、4(1):3-5,2019/11/27,7,革兰阳性菌所占比例（CHINET数据）,2019/11/27,8,金葡菌的致病物质与所致疾病,2019/11/27,9,金葡菌感染,2019/11/27,10,金葡菌感染,2019/11/27,11,MRSA的临床意义,MRSA菌血症和MSSA菌血症的病例对照研究荟萃分析 9个研究中共包括778例MRSA菌血症；1431例MSSA菌血症 其中8个研究的结果发现： MRSA菌血症的病死率高于MSSA菌血症，相对危险性为2.12 (95% CI: 1.76-2.57),Whitby M, et al. Risk of death from methici
6、llin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Med J Austral 2001;175:264-267,2019/11/27,12,MRSA/MRSE感染常常是致命的,1. 吴本权，等. 中华医院感染学杂志2000年;10(5):341 2. Gang RK, et al. Burns 2000;26:359-366,25% (13/52)2,43.75% (28/64)1,死亡率 %,2019/11/27,13,ICU中MRSA感染的治疗,已经明确为MRSA感染 首选糖肽类抗生素（替考拉宁或万古霉素）
7、经验治疗 取决于当地MRSA分离率的高低和病人病情的轻重 目前医院ICU中的MRSA分离率都较高（达50%以上），如果怀疑MRSA感染，大多数情况下需要经验性使用糖肽类抗生素治疗,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,2019/11/27,14,独特的分子结构和作用机理,高亲脂性 极佳的组织和细胞穿透性 生理pH
8、条件下溶解 局部耐受性好, 可以静脉或肌肉途径给药 与细胞壁主要成分肽聚糖的前体物D-丙氨酰-D-丙氨酸的氨基端结合，抑制转糖基反应，令肽聚糖不能合成，使细菌不能合成细胞壁。,由放线菌Actinoplanes teichomyceticus产生 通用名: 替考拉宁 6种密切相关成分的混合物 5种主要成分分别为 (TA2-1 到 TA2-5) ，1种次要成分为 (TA3) 主要成分的区别在于其脂肪酸侧链 分子量: 1993 道尔顿,3糖7肽,他格适现行产品说明书,2019/11/27,15,组织和体液浓度高,静脉给予替考拉宁400mg后的组织和体液浓度(取样距用药时间：小时),2019/11/2
9、7,16,药代动力学特点,半衰期长,每天给药一次 70 - 100 h 蛋白结合率高 (90%-95%) 肾脏不能排泄和蛋白结合的药物，这也是其半减期长和组织通透性好的原因之一 与蛋白结合力弱, 易于解离，因此不影响替考拉宁的游离抗菌活性 替考拉宁的高亲脂性使之具有极高的组织穿透性,2019/11/27,17,替考拉宁：清除,无代谢的证据 大部分药物在终末期清除 总的清除率低：0.006-0.016L/h/kg，无剂量相关性 未结合药物的肾脏清除率120mL/min/70kgGFR 替考拉宁几乎全部通过肾小球滤过而清除，不通过肝脏代谢,2019/11/27,18,替考拉宁肌酐清除率和肾脏清除率
10、的关系,40,80,120,4,8,12,0,肾脏清除率 ml/h/kg,肌酐清除率 (ml/h/kg),正常对象 (n = 6),中度肾衰病人 (n = 6),重度肾衰病人 (n = 7),Falcoz et al, 1987, AAC, 31, 1255-1262,2019/11/27,19,替考拉宁蛋白结合率,蛋白结合率 90%，因而是半减期长 & 良好组织分布的原因之一 结合疏松，宜于从结合状态解离为游离状态 新生儿中未有发生核黄疸的证据,2019/11/27,20,单剂静脉和肌肉注射后的平均血清浓度,Verbist L et al. Antimicrob Asgents Chemot
11、her 1984; 26: 881-886.,替考拉宁,2019/11/27,21,药代动力学的特点保证其每天用药一次,Verbist L, Tjandramaga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886. Tjandramaga B et al. Data on file,Hoechst Marion Roussel.,2019/11/27,22,替考拉宁和万古霉素,血清浓度监测 替考拉宁仅在下列情况下需要药物浓度监测: 烧伤 IVDA (IV 毒品滥用) 肾功能损害 葡萄球菌心内膜炎 (建议替考拉宁单用治疗金葡菌
12、感染的心内膜炎血清谷浓度 不低于20 mg/L，即每天用药800mg到1g) 保持替考拉宁的谷浓度是为了保证疗效，而不是安全性原因,2019/11/27,23,每次注射量: 6 mg/kg（400mg) 前3剂 * 每12小时用药1次, 以后每24小时用药1次,* 包括金葡菌心内膜炎等 * 必要时可在下一次用药前测定血药浓度,成年人: 简单灵活的给药方案 可使血清谷浓度 10mg/L,他格适现行产品说明书,2019/11/27,24,肾功能损害情况下的剂量调整,剂量调整从治疗的第4天开始 对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10 mg/L,肌酐清除率 剂量调整 40-60 ml/min 正常剂量
13、的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次 40 ml/min或血液透析患者 正常剂量的1/3，q24h或正常剂量，每三天一次,替考拉宁,他格适现行产品说明书,2019/11/27,25,替考拉宁治疗202例重症患者的血浆谷浓度平均值（ SD),血浆替考拉宁Cmin(mg/l),疗程（天）,蓝色线条代表治疗重症感染市推荐的最低血药浓度（10mg/l) N=202,n=63,n=30,n=84,n=65,n=85,n=74,N=67,n=49,n=54,n=48,n=117,n=20,n=18,n=20,n=35,1.Pea F,Brollol,Viale P,et al.Antimicrob Ch
14、emother.2003,51(4):971-5.,2019/11/27,26,替考拉宁谷浓度10mg/l患者百分比,1.Pea F,Brollol,Viale P,et al.Antimicrob Chemother.2003,51(4):971-5.,2019/11/27,27,替考拉宁治疗重症患者的血浆谷浓度平均值（ SD),血浆替考拉宁Cmin(mg/l),疗程（天）,虚线代表治疗重症感染市推荐的最低血药浓度（10mg/l),n=41,n=22,n=55,P0.001,n=29,N=58,n=27,P=0.022,P0.001,With loading dose,Without loa
15、ding dose,1.Pea F,Brollol,Viale P,et al.Antimicrob Chemother.2003,51(4):971-5.,2019/11/27,28,研 究 结 论,绝大数患者至少经过4天的治疗才能达到理想的治疗效果，因此坚持在治疗的头3天给予负荷剂量非常重要 接受替考拉宁负荷量治疗的患者血浆谷浓度均值明显高于不接受负荷量治疗的患者，而且有明显的统计学意义 不管患者的肾功能情况如何，都应该给予替考拉宁负荷剂量（6mg/kg/12小时3次），从而在治疗早期获得理想的血药浓度,2019/11/27,29,替考拉宁和万古霉素药代动力学比较,Vdss 稳态分布容积
16、Cltot 总清除率 ClR 肾脏清除率,Harding, J Chemotherapy, 2000, Vol 12, Suppl 5,欧洲革兰阳性菌多中心临床试验结果(n=1431),Lewis et al, 1988, JAC, 21, Suppl A, 61-67,(72%),(14%),(1%),(6%),(7%),2019/11/27,31,替考拉宁治疗1431例病人的不良事件,J Antimicrob Chemother 1988 Jan;21 Suppl A:61-7,2019/11/27,32,Wood 1996. JAC 37, 209-222,替考拉宁和万古霉素的临床有效率比较荟萃分析,（P=ns）,2019/11/27,33,替考拉宁良好的体外抗菌活性,NCCLs推荐的药敏试验判断标准,NCCLs（ICSL）2005 January Vol25. No.1,2019/11/27,3
