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1、骨髓增生异常综合征异常造血克隆机制的研究进展1、相关定义1.1、CRPC 的定义 前列腺癌患者接受雄激素撤退治疗后,大部分患者前列腺癌细胞可由激素敏 感向激素非依赖或者激素耐药发展。为了评估这类前列腺癌的转变过程,一些权 威相关组织机构制定了以下评判项目:前列腺体积变化情况、ECT有无新转移病 灶及淋巴结转移灶、主观症状缓解情况等。同时也有学者将PSA值的变化情况作 为判断激素抵抗的重要指标。 目前普遍被大众接受且简单便捷判断CRPC的标准且诊断CRPC必须同时满足 以下诊断标准:1.前列腺癌患者血浆中睾酮水平达到去势水平( 即采用去势治疗 的前列腺癌患者的血浆睾酮1.2、概念 慢性骨髓炎(e
2、hronieC)steomyelitis,eo)是由化脓性细菌引起的骨膜、骨质和 骨髓的慢性炎症,分血源性和创伤性两种,主要以骨组织的坏死、硬化、痰管和 窦道的形成以及长期流脓等为特征,常反复发作。病程可达数月、数年以至数十 年。轻者病情缠绵,长期不愈,影响肢体的外观和功能,重则并发骨折、关节僵 硬、畸形等造成残疾,甚至并发癌变危及生命。 慢性骨髓炎属祖国医学”附骨疽”的范畴。五十二病方中的”骨疽”和 黄帝内经中的”骨蚀,是文献中见到的有关本病的最早记载。灵枢 痈疽 曰:”热气淳盛,下陷肌肤,筋髓枯,内连五脏,血气竭,当其痈下,筋骨良肉 皆无余,故名曰痈”。根据本病发生的部位不同,其名称也各不
3、相同。有”附骨 痈”、”多骨痈乞,、”股胫痈,等。 1.3、CRPC 的分类、定义与发生机制 1. CRPC 的分类1. CRPC 的分类 事实上,并不是所有的CRPC患者由早期的激素依赖经过雄激素阻断后逐渐向 去势抵抗转变的。有研究结果显示,大约有15%CRPC癌细胞的增殖起初就对激素 不敏感,对抗雄或者内分泌治疗不理想。依据前列腺癌细胞早期对激素依赖性, 可把CRPC再分为两种,即原发性CRPC和继发性CRPC。 PCRPC 是主要指一开始就对激素抵抗癌细胞,而前列腺癌的生长和发展完全 不依赖雄激素或者其他类固醇激素,而且内分泌治疗不敏感。而 SCRPC 是指癌细 胞的增殖与发展与雄激素及
4、其他相关激素密切相关。起初一开始予以内分泌或者 激素治疗,如手术睾丸去势、药物去势,经过一段时间后虽然睾酮仍是去势水平, 但是前列腺癌仍在发展、PSA 水平增高、主客观症状无明显缓解甚至加重。 1.4、检测器定义 成熟检测器集合记为 E,它由不与自体匹配且与抗原匹配数未超过 匹配阈值的免疫细胞组成,E=d|d= ,age,life,count N 其中 dAb 为抗体,age 为年龄,life 为生命周期,count 为匹配数。F 是记忆检测器集合,A 是成熟检测器的匹配数阈值(激活阈值),并规 定它们满足关系:F=x|xAb,x.countA。 未成熟检测器集合记为G,G |dAb,ageN
5、 且|G|+|E|= , 为非记忆检测器群体最大值,是一个常数。 1.5、构造动态克隆选择算法的入侵检测模型的具体定义 基于免疫机制的入侵检测模型是由初级入侵检测系统(IDS)和次级 入侵检测系统(IDS)组成。在生物体中,在脊髓和胸腺中持续产生多种 被称为抗体的检测器细胞,并分布到次级的淋巴结点中。在次级淋巴结 点分布的抗体检测所有活动的细胞,并检测出入侵到次级淋巴结点的非 自体抗原,即非自体细胞。在基于免疫机制的入侵检测模型中,初级 IDS 是产生检测器的(即被视为生物体的脊髓和胸腺)。检测器都是唯一的 在每个单独的本地主机上。我们认为本地主机为次级 IDS(即淋巴结 点),检测器是在本地
6、主机上从网络中检测入侵非自体的本地主机的后 台程序,即检测器是抗体,网络入侵是抗原。具体如图 7: 39 图 7 基于免疫机制入侵检测模型 在动态克隆选择算法中有三个进化阶段:基因库进化 24 ,否定选择, 动态克隆。 在初级 IDS 中产生未成熟的检测器并进行否定选择,产生成熟的检 测器传递到次级 IDS 中。 在次级 IDS 中进行的主要工作有:用有限数量的检测器(从初级 IDS 中来的成熟检测器)检测多种入侵并且克隆检测到入侵的那些检测 器。那些产生的记忆检测器驱使在初级 IDS 中的基因库进行进化。具体 的行为:当一个新的检测器检测到了一个非正常的行为时,这个检测器 的计数器就累计此次
7、的检测,当检测器的激活阈值达到规定的值,该检 测器就变成了记忆检测器,留在次级 IDS 中并且克隆它自己。克隆出的 检测器可以被传递到其他的主机。这些被克隆出来的检测器在未来可以 迅速的检测到以前曾经检测过的入侵。更进一步,这个检测器的关于抗 原的基因如果以前未在基因库中存在的话,则被添加到初级 IDS 的基因 Router Primary ids Secondery ids Detector Communicator Communication flow 40 库中。 在此模型中涉及的编码方式,亲和力计算等概念都是从生物体免疫 系统中抽象定义而来。 1.6、定义与分型食管胃结合部位于食管胃交
8、界部(esophagogastric junction,EGJ),为 食管与胃的移行带,由远端食管、贲门、近端胃底组成。目前,公认的食管胃结 合部的定义范围是:食管下端纵行栅栏状样血管末梢或胃黏膜皱襞的近侧缘6。 食管胃结合部处于特殊的部位:胸腹交界处,其上接具有丰富血管网及淋巴 管网但缺乏外膜的食管,下相连具有良好顺应性的近端胃,且其淋巴引流具有向 胸内和腹内双向引流的特点。因此,AEG的临床特征既有别于食管癌又不同于胃 癌,所以对于食管胃结合部恶性肿瘤的分类、病因、诊疗原则等诸多方面国内外 3 存在着较大争议。 近年来,随着研究的深入,重多的文献报道证实AEG在流行病学、病因、病 理学、治
9、疗方法及预后方面有其独自的特点,所以当前不少学者认为食管胃结合 部癌是一个独立的疾病7。 1.2 Siewert分型 目前,AEG在国内外较为公认的是Siewert分型,此分型是由 Siewert于1987年首先提出,也称Munich分型。Siewert认为AEG:是指肿瘤中心于解 剖学贲门上下各5cm范围内的腺癌。可分为3个亚型:型于食管胃结合部上1cm 5cm 之间,称远端食管癌,食管的特异性肠上皮化生区是其主要来源,可以从上 方浸润食管胃结合部;型于食管胃结合部上1cm下2cm之间,称贲门癌,是真正 意义上的贲门癌,来源于贲门上皮细胞或节段性肠上皮化生区;型于食管胃结 合部下2cm5cm
10、之间,称贲门下癌,从下方浸润食管胃结合部及远端食管。该分型 获得国际食管疾病协会(International Society for Diseases of the Esophagus,ISDE) 和国际胃癌联合会(International Gastric CancerAssociation,IGCA)的一致认同。 Siewert研究发现,与、型AEG患者相比,型AEG患者有以下特点:(1)男 性AEG患者所占比例大;(2)多有胃食管反流病史或裂孔疝病史;(3)与Barrett 食管、肠化生等有密切关系,型AEG患者中有80%存在肠化生改变;(4)与、 型AEG淋巴引流方向主要至腹部,型淋巴
11、引流即可向上至纵隔,又可向下至 腹部引流。美国国立癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 食管癌指南2009版8结合Siewert等人提出的分型方法,将AEG分为3型:1、肿瘤的 中心或肿瘤66%以上的组织位于解剖学食管胃交界部(esophagogastric junction, EGJ)之上超过1cm,则划分为远端食管腺癌,称为为I型;2、肿瘤的中心或肿瘤 组织位于解剖学EGJ上lcm内和远端2cm内,则划分为型;3、肿瘤的中心或肿瘤 66%以上的组织位于解剖学EGJ之下大于2cm,这类腺癌被分为型。 1.3 WHO分型 WHO分
12、型:2000年消化道肿瘤分类对食管胃结合部腺癌的分 类方法为:食管腺癌是指腺癌完全位于食管胃结合部上方并且癌肿局限在其上方 的癌;而癌肿完全位于食管胃结合部下方的腺癌应被看作是原发于胃部的癌。WHO 分类不主张使用”胃贲门癌”这一术语, 而主张应该根据肿瘤的大小称为近端胃 癌或胃体癌。贲门癌在流行病学和生物学特征上有明显独特的特点,其在临床病 理特征、手术术式治疗方面和食管下段癌不尽相同9。而国际抗癌联盟对恶性肿瘤 的分类中没有将贲门癌与其他胃癌分开单列10。 4 1.4 Liverpool分型 Liverpool分型是由英国利物浦的Dolan等11于1999年提出 来的。他们通过对该部位肿瘤
13、的流行病学、病理学及分子机制等的研究,认为远 端食管癌和贲门癌是同一种疾病,该分型是将咽部至十二指肠之间的消化道分为 食管、食管胃结合部和胃三部分,并且又以食管自胸廓入口和第8胸椎为界将食管 分为上、中、下三部分, 又以胃角切迹为界将胃分为近侧胃、远侧胃和重叠部分 胃(含近远侧胃各超过50%者)3种。可以看出Liverpool分型中的食管下1 /3癌、食 管胃结合部癌和近侧胃癌即Siewert等所定义的AEG分型。而目前国内尚未对食管 结合部腺癌进行临床分型,并且国内与国外的分型是否一致值得商讨。 1.7、膀胱过度活动症的定义active bladder,OAB)是十分常见的泌尿系统慢性疾 患
14、,过去的学者及临床工作人员采用的术语较多,如女性尿道综合征、逼尿肌 反射亢进、逼尿肌不稳定、不稳定膀胱等1。1999 年,国际尿控协会(international continence society,ICS)提议使用 OAB(Overactive bladder)来描述下尿路症状 (LUTS)中储尿期的症状,此后膀胱过度活动症这个术语出现在较多的会议及出 版物上。2002 年,国际尿控协会修订了膀胱过度活动症的定义:在除外感染和 其他病理改变的情况下,出现的尿急、伴有或不伴有急迫性尿失禁、常伴有尿 频和夜尿增多的症候群2。2006 年 Abrams 等3建议将”急迫性尿失禁”改为”尿 急性尿
15、失禁”,从而明确尿失禁的病因是尿急而不是急迫,并用”日间尿频”来 代替”尿频”,以区别于”夜尿增多”。 我国尿控学组给出的定义为1:膀胱过 度活动症(Overactive Bladder,OAB)是一种以尿急症状为特征的征候群,常伴有 尿频和夜尿症状,可伴或不伴有急迫性尿失禁(UI);在尿动力学上可能是逼尿 肌过度活动(detrusor overactivity,DO),也可能是其他的膀胱尿道功能障碍。 OAB 没有明确的病因,不包括由尿道感染或其他膀胱尿道局部病变所引发的症 状。 1.8、共同开发的定义 海上石油的共同开发早在 1958 年就已经出现,而且在上个世纪 70-80 年代 为国际
16、上所普遍接受。共同开发的对象是国家间的共享资源(shared resources), 在涉及开发非生物资源的情况下,共享资源就主要指共同矿藏(common deposit) 。目前对于共同开发的定义理论界虽还未取得完全一致,但定义的框架内容较 为接近。 清华大学陈德恭教授认为,狭义的共同开发指国家之间通过协议,达成在某 个具体领域,对其内资源,主要是石油资源进行联合开发。广义的共同开发除了 石油资源以外,还包括渔业资源共同开发协定,这与一般的渔业协定不同,此类 协定规定的区域是国家主权主张的争议区,或在不属于某一国家的公海之内 。 加拿大学者高尔特(Townsend-Gault)将共同开发定义为”两个或两个以上的国 家决定共享他们之间对特定地区的主权权利,并为勘探和开发近海矿产目的而采 ?
