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1、山东大学 硕士学位论文 间断冷血灌注过程中前列腺素E1的心肌保护作用 姓名：焦齐 申请学位级别：硕士 专业：心外科 指导教师：杨长征 20040506 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 毽杰 日期：趔生兰： 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件
2、和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：日期：边生：! ：占 烨 名签币副 鼻川一 毽 山东大学硕士学位论文 间断冷血灌注过程中前列腺素E l 的心肌保护作用 研究生 导师 焦齐 杨长征 专业心外科 中文摘要 目的：本研究旨在探讨间断冷血灌注过程中前列腺素E 1 的心肌保 护作用 方法：选取瓣膜置换手术和主动脉阻断时间超过3 0 分钟的先天性 心脏病矫治手术4 0 例，随机分为实验组和对照组，两组病人术前心功 能、年
3、龄、体重均无统计学差异。实验组按P G E l2 0 0 u g 5 0 0 m l 加入含 钾晶体停跳液中，随冷血并灌注心肌保护，对照组不加用P G E l 。两 组病人均于主动脉阻断前、主动脉开放即刻、开放后2 小时、术后6 小时、1 2 小时、2 4 小时等6 个时点采取抗凝动脉血5 m l ，检测c T n I 含 量，S O D 活性，M D A 含量。c T n I 含量测定采用酶联免疫吸附法，S O D 活 性测定采用亚硝酸盐法，M D A 含量测定采用硫代巴比妥酸法。 结果：1 心肌肌钙蛋白I 检测结果，两组间转流前及主动脉开放 即刻无显著性差异( P 0 0 5 ) ，术后2
4、 小时、6 小时、1 2 小时、2 4 小时 有显著性差异( P 0 0 5 ) 。组内比较主动脉开放即刻心肌肌钙蛋白I 显 著增高( P 0 0 5 ) ，术后2 小时与转机前比较有显著增高( P 0 0 5 ) ，主动脉开放2 小时、6 小时、1 2 小时、2 4 小时各时点 实验组均显著高于对照组( P 0 0 1 ) 。而组内比较，主动脉开放后各时点 与转机前比较，S O D 水平均有非常显著降低( P 0 0 5 ) ，主动脉开放即 刻，术后2 小时、6 小时、1 2 小时、2 4 小时各时点有非常显著差异 f P 0 0 1 1 组内比较主动脉开放后备时点较转机前有非常显著差异 山
5、东大学硕士学位论文 ( P 0 0 5 ) ，l e v e l sa tt h et i m eo fa o r t i c u n c l a m p ，2h o u r s ，6h o u r s ，1 2h o u r sa n d2 4h o u r sa f t e ro p e r a t i o nw e r e s i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n t ( P 0 0 5 ) ，l e v e sw e r es i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e da t t h e t i m eo f
6、2h o u r s ，6h o u r s ，1 2h o u r sa n d2 4h o u r sa f t e ro p e r a t i o ni ng r o u p 1 1 3 山东大学硕士学位论文 t h a nt h a ti ng r o u p I ( P O 0 5 ) ，t h el e v e l sw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e ra t t h et i m eo fa o r t i cu n c l a m p ，2h o u r s ，6h o u r s ，12h o u r sa n d2 4h
7、o u r si n g r o u p I It h a nt h a ti ng r o u pIr P O 0 5 ) 。实验组按 P G E l2 0 0 u g 5 0 0 m l 加入含钾晶体停跳液中，随冷血一并灌注心肌保护。 2 标本采集：全组病人均于主动脉阻断前，主动脉开放即刻，开放 后2 小时，术后6 小时，1 2 小时，2 4 小时等6 个时点采取抗凝动脉血 5 m l ，离心后取血清于一2 0 。C 冰箱冷藏保存。成批进行检测。 3 方法： 1 ) 试剂： 丙二醛( M D A ) 0 0 定试剂盒 南京建成生物工程技术研究所 超氧化物歧化酶( S O D ) 钡0 定试
8、剂盒 南京建成生物工程技术研究所 心肌肌钙蛋白I ( c T n I ) 定量诊断试剂盒南京强欣生物技术有限公司 2 )使用仪器： 7 2 2 可见光分光光度计 福建新大陆生物技术公司 B i o R a d 酶标仪美国雅培公司 B F X 一53 2 0 型自动平衡离心机北京白杨离心机厂 3 ) 实验方法： M D A 测定硫代巴比妥酸法 S O D 测定亚硝酸盐法 山东大学硕士学位论文 c T n I 测定酶联免疫吸附法 4 统计学方法：各观测值均以均数标准差( X S ) 表示t 使用 S P S S l O 0 软件进行统计学分析，采用组间方差分析比较，取双侧o = O 0 5 ，即P
9、 0 0 5 ) ，术后2 小时、6 小时、1 2 小时、2 4 小 时有显著性差异( P O 0 5 ) 。组内比较主动脉开放即刻心肌肌钙蛋白I 显著增高( P 0 0 5 ) ，术后2 小时与转机前比较有显著增高( P O 0 5 ) ，术后 2 4 小时达峰值。 表1 心肌肌钙蛋白I 检测结果 时相实验组( n g m 1 ) 对照组( n g m 1 ) 组内比较 6 P 0 0 56 6 P 0 0 1组间比较+ P 0 ，0 5”P 0 0 5 ) ，主动脉开放2 小时、6 小时、12 小时、2 4 小时各时点 实验组均显著高于对照组( P O0 1 ) 。而组内比较，主动脉开放后
10、各时点 与转机前比较，S O D 水平均有非常显著降低( P 0 0 1 ) 。 一些堡查兰堡主堂垡堕壅 表2 S O D 活性检测结果 - * H _ _ _ _ _ _ H _ M _ _ _ - _ _ _ h _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ h - _ _ _ _ - _ _ H * _ _ _ _ h _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一 实验组( U m 1 )对照组( U t m l ) 组内比较P 0 0 1组间比较6 P O 0 5 ) ，主动脉开放即刻，术后2 小时、6 小时、1 2 小时、2 4 小时各 时点有非常显著差异( P O 0 1 )
11、组内比较主动脉开放后各时点较转机前 有非常显著差异( P O 0 1 ) 表3M D A 含量检测结果 实验组( n m o l l m l )对照组( n m o | I m l ) 组内比较P O 0 1组间比较6 P 0 0 5 ) ，主动脉开放2 小时，6 小时，1 2 小时，2 4 小时各时点实验组均显著低于对照组 ( P O 0 1 ) 。而组内比较，主动脉开放后各时点与转机前比较均有非常显 著差异( P 0 0 5 ) ，在开放 主动脉后M D A 含量明显增加( P 0 。0 5 ) ，主动脉开放即刻，术后2 小时，6 小时，1 2 小时，2 4 小时各时点有非常显著差异( P
12、 0 0 1 ) 组内比较主动脉开放后 各时点较转机前有非常显著差异( P 0 0 5 ) ，术后2 小时，6 小时， 12 小时，2 4 小时有显著性差异( P O 0 5 ) 。组内比较主动脉开放即刻心 肌肌钙蛋白I 显著增高( P 0 0 5 ) ，术后2 小时与转机前比较有显著增高 ( P 0 0 5 ) ，术后2 4 小时达峰值。表明实验组病例心肌缺血再灌注损伤程 度较对照组轻，实验组病例P G E l 随冷血停跳液灌注在手术中心肌保 护效果好优于对照组。 五P G E l 减轻缺血再灌注损伤机理 机体组织损伤不仅源于缺血，也存在于恢复血流后，即再灌注损伤 ( R I ) 。R I
13、的确切机制尚未完全阐明，目前认为与能量代谢障碍，氧自由基 ( O F R ) 的大量产生，细胞内钙离子超载，中性粒细胞( P M N ) 的局部浸润，以 及血管内皮细胞分泌的一系列内皮因子的作用等因素有关。前列腺素 E 1 ( P G E l ) 是一种强烈的血管扩张剂，具有抑制P M N 及血小板聚集的作 用。脂质体携载前列腺素E 1 ( L i p o P G E l ) 是P G E l 的一种较稳定的剂型， 在临床上有望成为治疗缺血再灌注损伤的重要药物。 1P G E l 的生理代谢和药理作用：P G E l 是一种二十烷类的化合物， 存在于所有哺乳动物组织中。静脉输注P G E l
14、，经单次肺循环，6 0 9 0 将失活，并快速代谢成15 - 酮一13 ，1 4 * 二羟P G E l ，进一步代谢生成13 ，1 4 二羟P G E l 。P G E l 具有舒张血管，抑制P M N 及血小板的聚集和活化，稳 定生物膜和细胞保护等作用，临床己作为药品试剂广泛用以治疗闭塞性 动脉硬化、心肌缺血、休克等多种疾病f 6 ”。P G E l 通过对外周血管的 直接扩张作用降低正常人和高血压患者的血压。P G E l 尚可直接作用于 心肌细胞，提高心肌收缩力，增加冠脉流量，同时扩张外周血管，提高心排 指数( c I ) 。但临床应用P G E l 时，为达到治疗效果，往往需要大剂量
15、静脉 输入或直接注入阻塞动脉内，常引起低血压、心动过速、腹泻等全身副 作用。L i p o P G E I 由脂质体包裹P G E l 而成，脂质体作为药物载体携载 P G E l 可改变药物的运输，加强P G E l 作用的靶向性，延长其循环半衰期， 山东大学硕士学位论文 从而提高药效，减少用量，减轻毒副反应【6o 6 ”。 2 P G E l 减轻缺血再灌注损伤的作用及机理 2 1 P G E l 对P M N 功能的抑制作用P M N 在缺血再灌注损伤中 的作用已越来越受到重视。P M N 能快速迁徒，聚集到再灌注组织，加重 缺血组织局部的炎症反应，通过各种机制造成组织细胞进一步损伤，包
16、 括O F R 的产生，缩血管及具有趋化作用的炎性介质如白三烯，血小板活 化因子( P A F ) 等的产生，补体的活化，蛋白分解酶的释放，血小板的活化及 聚集等。P M N 在毛细血管中阻塞( 嵌顿) ，降低了组织微血流，导致再灌注 组织微循环障碍【6 ”。P G E l 通过对P M N 多种功能的抑制作用减轻炎症 过程。体外应用P G E l 能抑制P M N 趋化、粘附、聚集、颗粒酶的释放 及O F R 的产生等。动物实验也表明，P G E l 通过抑制P M N 的聚集、活 化及O F R 的产生减小心肌梗死面积。但P G E l 要达到抗炎效果往往需 较大剂量，全身应用时，常引起低血压、心动过速等副作用【6 0 6 1 1 。在一 项多中心临床实验中，用P G E l 治疗的急性肺损伤( A R D S ) 患者，尽管一 系列生理参数得以改善，但却不能提高生存率，一个可能的
