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1、神经系统退行性疾病的药物治疗及其用药指导,张晓平 山东中医药大学,二 几种常见神经退行性疾病的药物治疗,内容提纲,神经系统退行性疾病(NDD)研究进展 老年性痴呆(AD)的研究进展 帕金森病(PD)的研究进展 亨廷顿病(HD)研究进展 其它神经退行性疾病的研究进展,AD的案例分析及药物治疗 PD的案例分析及药物治疗 神经退行性疾病的其它治疗策略,一、概述,神经系统退行性疾病(NDD)研究进展,神经退行性疾病(Neurodegenerative disease，NDD) 是一类慢性、进行性神经疾病。严重影响人们生活质量，是与老化相关的疾病。 病变部位和病因虽然各不相同，但大脑特定区域的迟发性神经
2、细胞退行性病变、细胞丢失是它们的共同特征，因此统称为神经退行性疾病。,老年性痴呆 (Alzheimers disease,AD),帕金森病 (Parkinsons disease, PD),亨廷顿病 (Huntingtons disease, HD),肌萎缩侧索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS),神经退行性 疾病主要有,疾病病因及发病机制复杂，迄今尚未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。随着我国人口老龄化的日益加剧发病率呈增高趋势，该组疾病发病原因及其机制尚不清晰，但共同点是相关脑区在结构和功能上的神经退行性变性。,神经退行性疾病的研究进展,分子
3、遗传学 遗传因素在神经退行性疾病中发挥着重要作用。近10年，已经阐明多种神经退行性疾病（如AD、PD、HD、ALS等）的突变基因位点及其基因产物。 神经细胞死亡的机制 近年研究发现，引起神经细胞死亡的机理主要有氧化应激机制、线粒体机能障碍机制、兴奋性毒性机制、炎症机制及细胞凋亡机制等。它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。 导致神经病理变化的主要致病原因 近年来采用组织化学方法在人脑中陆续发现不溶性沉积物（包涵体），如Lewy体（Lewy bodies）。进一步研究发现，这些沉积物是由某些蛋白质异常积聚或淀粉样化形成的，是某些神经退行性疾病的主要致病原因。,不同类型神经退行性疾病的
4、研究进展 AD、PD、HD、ALS等,一、概述,老年性痴呆(AD)的研究进展,老年性痴呆症是发生在老年期及老年前期的一种中枢神经系统退行性疾病。出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴呆。 包括阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）、血管性痴呆（Vascular Dementia，VD）以及二者同时存在的混合型痴呆，由于AD发病占老年性痴呆的70%，故又将其称为老年痴呆，简称AD。 曾经有一个时期，65岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称作早老性痴呆（presenile dementia），即Alzheimer病。65岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年性痴呆
5、（senile dementia）。近年来研究认为早老性痴呆和老年性痴呆两者的病理过程基本上是一致的，总称为Alzheimer型老年性痴呆（Senile dementia of Alzheimers type, SDAT），简称AD。,AD病程迁延，呈进行性加重并伴随有 记忆力严重衰退、性格变化、情绪 倒错，甚至产生错觉和幻觉等精神 病症状.,临床表现,脑组织萎缩,-淀粉样蛋白 （A）,神经纤维缠结,神经元丧失,广泛的神经元丢失,前脑基底、海马和大脑皮层A沉积形成老年斑,大脑皮层 海马区域,病理改变,AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病有关,微管相关蛋白 异常学说,胆碱能学
6、说,淀粉样肽假说,免疫炎症 学说,铝中毒 学说,自由基 学说,钙超载学说 代谢紊乱学说,基因突变学说,发病机制,-淀粉样蛋白(A) 与AD,人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆(AD)患者脑组织内-淀粉样蛋白(Amyloid-protein，A)明显增多，并形成大量的老年斑。现有大量的实验结果和临床资料表明，A是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。,1853年德国病理学家Virchow发现，大脑皮层含有一种球状斑，斑的中心是一种细丝样物质，周围是一些不正常的神经突。他认为细丝样物质是一种淀粉样物质，并命名为“Amyloid”。1907年Alzheimer第一次报告了老年斑是进
7、行性痴呆的病理基础。由此，这种以老年斑为病理特点的进行性痴呆称之为Alzheimer病。 到本世纪80年代，对Amyloid的研究有了突破性进展。1984年，Glenner和Wong从AD患者的脑膜血管壁中首次分离出了Amyloid。他们发现这种物质的三维结构呈型折叠，从而称“-Amyloid” (A)。1985年Masters和Beyreuther从老年斑中心分离出来了一种蛋白质，这种蛋白质与A具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能与相同的抗体结合，从而证实了老年斑中心也是由A组成 。,1987年Kang等在21号染色体长臂中段发现了一个基因，它含有A的全部密码，这个基因编码的蛋白被称为A前体
8、蛋白(APP)，由695770个氨基酸组成，是一种跨膜糖蛋白。 APP有二条代谢途径。原发途径是在-分泌酶(-Secretase)作用下，在APP第16位的赖氨酸上进行裂解并产生可溶性的-APPs，-APPs具有神经营养和促神经细胞发育作用，可通过降低细胞内的Ca2+浓度起到神经细胞保护作用。 另一条途径是在-分泌酶(-Secretase)和-分泌酶(-Secretase)的作用下裂解产生1-40或1-42个氨基酸的A肽，即A40和A42个氨基酸的肽(即40和42)。,Amyloid precursor protein (APP) and its metabolites,NATURE REVI
9、EWS | NEUROSCIENCE,2004,用不同的蛋白酶抑制剂可分别阻断A40和A42的生成，提示-分泌酶可能有二种不同的形式。-40分泌酶是一种半胱氨酸分泌酶；-42分泌酶是一种丝氨酸蛋白分泌酶，二者分别产生A40和A42，它们均是神经细胞的正常代谢产物。 在正常情况下脑组织以生成A40为主，而AD时，A42升高。A42是一种不溶性肽，它比40更容易导致淀粉样物质的生成。 大量的研究证明，A42增加与AD发病密切相关，主要引起脑组织形成不溶性的淀粉样沉积，即AD特有的病理改变。研究也已证明，A42是淀粉样斑块中的主要成份。,目前已证实，A具有神经毒性作用,通过破坏膜的完整性及增加细胞内
10、离子的渗透性导致细胞损伤。A还可阻滞膜的Na+/K+ATP酶的活性, Na+/Ca2+交换增加，并导致细胞内Ca2+浓度增高。另外，A可使细胞膜磷脂超氧化，从而抑制磷酸化过程并减少ATP的形成及降低细胞内的pH值，最终导致细胞损伤和死亡。 A增高可引起斑块沉积，还可能激活小胶质 神经细胞，而触发炎症反应，引起神经退行性变。 但在AD情况下，不溶性A过度产生，可造成A 生成和吸收、降解之间的平衡产生紊乱，从而促进 斑块形成。,A级联效应假说（ The amyloid cascade hypothesis）,(a) After processing of APP by - and -secreta
11、se, A is secreted and (b) aggregates into fibrils that deposit in senile plaques. Fibrils and plaques can induce neurotoxicity (c) directly or (d) indirectly, e.g. by the formation of NFTs. (e) A possible treatment concept is immunization with A, which can induce an Fc receptor mediated clearance pr
12、ocess by phagocytic microglia cells.,神经原纤维缠结(NFTs，AD的主要病理改变之一）-神经元退化的主要原因之一，主要成分是异常过度磷酸化的微管相关蛋白(MAP)tau。 微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，由管蛋白和MAP组成，tau是MAP的主要成分。 在AD脑中，异常过度磷酸化的tau蛋白含量显著增高，它聚集成双螺旋丝(PHFs)形式，丧失了促进微管组装的生物活性，导致细胞骨架的结构异常和神经细胞死亡。另外，tau蛋白也是神经纤丝(NT)及老年斑中的营养不良突起的主要成分。,2.1.8 tau蛋白与AD,正常的tau蛋
13、白是一种含磷的蛋白质，主要分布于人类大脑的额叶、颞叶、海马及内嗅区，躯体感觉及运动区的皮质均有分布，外周神经系统含量也较丰富，而小脑中较少。 人tau蛋白主要定位于神经元轴突内。研究证明，海马、内嗅区回路之轴突内的PHF-tau病理变化决定痴呆的临床表现，同时也是老年痴呆中发生各类记忆功能障碍的解剖学基础。近年来，tau在AD病理变化中的作用及其分子机制研究取得了明显进展。,人类tau蛋白基因位于17号染色体长臂上，长度在100kb以上，有16个外显子。Tau蛋白有6种变异体，分子量在4867kD之间，它们是来源于同一单基因的不同mRNA剪辑产物，它们的区别在于C-末端有3或4个微管结合区以及
14、N-末端有0、1或2个插入序列。,已发现的21个异常过度磷酸化位点主要集中在N-末端(Ser-198Thr-217)和C-末端(Ser-396Ser-422)至微管结合重复区。有研究证实，完整的tau蛋白分子包括含有34个微管结合重复区的tau的6种变异体，它们的聚合作用可被外显子e2和e3所促进。,A,A. Schematic representation of the tau protein domains and its phosphorylation sites, indicating the hyperphosphorylated sites (rectangles in red)
15、found in paired helical filaments in AD. Tau hyperphosphorylations block its capacity to modulate cytoskeletal dynamics and promote tau self-aggregation into PHFs and tangles. The microtubule binding repeats are denoted by R1 through R4.,B. Schematic representation of the amyloid precursor protein m
16、ajor domains, indicating the sequence of the 4-kDa A peptide (in orange) cleaved by secretases.,近10-15年，有关AD的分子遗传学研究取得了明显进展，通过基因连锁技术对家族性AD（FAD）进行研究的结果表明，至少有4种基因与FAD的发病密切相关。 淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因：位于第21染色体(21q21.3-q22.05)，该基因和FAD及Down综合征(21三体)都有关。目前已发现至少有12种错义突变，分别和早发型或晚发型AD相关。 载脂蛋白E(apoE)基因：定位在19号染色体19q12-q13，人类apoE具有多态性(至少已知有2、3、4三种类型)，其中3型可与tau蛋白和微管相关蛋白(MAP)-2相结合，被认为是生成淀粉样斑的分子伴体。apoE-4基因
