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1、实 验 流 行 病 学 （Experimental Epidemiology） 实践是检验真理的唯一标准实践是检验真理的唯一标准 实验是验证假设的最好方法实验是验证假设的最好方法 第一节 概 述 一 简史 二 实验的概念 三 实验流行病学研究的基本原则 四 实验流行病学研究的分类 一 简 史 18世纪 经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitC与坏血病 George Baker 铅与腹绞痛 Golderger vitB与糙皮病 第一节第一节 概述概述简史简史 1955年 Francis进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验 第一节第一节 概述概述简史简史 1979年前后 中
2、国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投 硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验 （quasi-experiment） Goldberger 关于糙皮病的研究 Goldberger的人群实验主要分为两个方面： 用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病 用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病 防治实验 诱发试验 第一节第一节 概述概述简史简史 Goldberger的结论： 糙皮病可以通过过适当的膳食来预预防，而无需其他因素 （如卫卫生状况）干预预。 根据富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流 行病学观观察结结果，提示食物因素为为新鲜动鲜动
3、物蛋白。 该实验该实验 研究中可能是鲜鲜肉和牛奶起了保护护作用，即它 们们提供了糙皮病预预防因子。 第一节第一节 概述概述简史简史 观察： 对自然现象或过程的“袖手旁观”。 实验： 对研究对象有所“介入”或“安排”； 在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素， 并前瞻性地观察其效应的研究。 二 概 念 第一节第一节 概述概述概念概念 实验流行病： 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照 组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并 比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别 及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实 验性研究方法。 第一节第一节 概述概述概念概念 1
4、.对照的原则 随机的原则 盲法的原则 三 基 本 原 则 第一节第一节 概述概述基本原则基本原则 按研究场所划分按研究场所划分 现场试验（field trial） 临床试验（clinical trial） 按所具备设计的基本特征划分按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment） 第一节第一节 概述概述分类分类 四 分 类 现场试验（field trial） 第一节第一节 概述概述分类分类 个体试验个体试验 社区试验社区试验 个体分组试验研究的结构示意图 第一节第一节 概述概述分类分类
5、研究对象研究对象 （未患病（未患病 者）者） 实验组实验组 ( (干预组干预组 ） 无 效 无 效 有效 对照组对照组 有效 现场随机对照试验研究的结构示意图 第一节第一节 概述概述分类分类 选择社区 测定基线值，建立监测系统 随机选择实验组和对照组 对照组（无干预） 实验组（有干预） 迁移 继续监测 迁移 失访（结局不知） 失访（结局不知）结局可知 临床试验研究的结构示意图 临床试验（clinical trial） 第一节第一节 概述概述分类分类 研究对象研究对象 （病人）（病人） 实验组实验组 ( (干预组干预组 ） 无 效 无 效 有效 对照组对照组 有效 真实验（true experi
6、ment） 具备这四个基本特征的实验称为真实验 前瞻性研究 施加一种或多种干预措施 对象必须是来自一个总体的随机抽样人群 平行的实验组和对照组 第一节第一节 概述概述分类分类 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment ） 不设对照组 设对照组 第一节第一节 概述概述分类分类 第二节 现场试验研究 一 定义 二 原理 三 设计基本原则与步骤 四 资料收集与分析 五 伦理问题 六 应用实例 以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位 ，将研究对象随机分为实验组和对照组，将所研究 的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间 并比较两组人群的结局，如发病率
7、、死亡率、治愈 率、健康状况改变情况等，对比分析两组之间效应 上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性 、实验性研究方法。 一 定 义 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究定义定义 研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群 选择可比性的社区随机分为实验组和对照组 给实验组施加干预措施 随访取得两组人群的结局资料 判断或评价干预措施的效果 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究原理原理 二 原 理 （一）明确研究目的 （二）研究对象的选择 （三）确定实验现场 （四）样本大小的确定 （五）随机化分组 （六）设立对照 （七）盲法的应用 三 基本原则与步骤 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究
8、基本原则与步骤基本原则与步骤 （一）明确研究目的 （二）研究对象的选择 对干预措施有效对干预措施有效 预期发病率较高预期发病率较高 干预对其无害干预对其无害 能将实验坚持到底能将实验坚持到底 依从性依从性(compliance)(compliance)好好 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 人口稳定，流动性小，并有足够的数量 疾病发病率在该地区较高而且稳定 评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流 行的地区 有较好的医疗卫生条件 领导重视，群众愿意接受，协作条件较好 （三）确定实验现场 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤
9、（四）样本量确定 干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率 第I型（）错误出现的概率 第II型（）错误出现的概率 单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 样本量计算： 非连续变量样本量计算： p1：对照组发生率 p2：试验组发生率 ：（p1+p2）/2 Z:为水平相应的标准正态差 Z：为1-水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降 到20%才有推广使用价值，规定水平为0.01，水平为5%，
10、 把握度（1-）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多 少人？ p1=40%，p2=20%，Z和Z可从表6-1 查出，双侧检验 时Z为2.58，Z为1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式: 即每组需观察184例 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 不同或水平的Z和Z值的标准正态差简表 (或)单侧检验时Z(或Z*)双侧检验Z 0.0052.582.81 0.0102.332.58 0.0251.962.33 0.051.641.96 0.11.281.64 0.20.841.28 *双侧检验时Z与单侧检验时相同 查表法确定样本大小，首先要提供以
11、下数据： 两组中较小率为：20% 两组间率之差为：20% =0.01，=0.05 用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为180例，与公式计 算法近似。 第二节第二节 现场试验研究基本原则与步骤现场试验研究基本原则与步骤 连续变量样本量计算： ：为估计的标准差 d：为两组连续变量均值之差 Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于N30时 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照 组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（ 25mg/dl）2 ，本设计为双侧检验，水平为0.05、为
12、0.05，试计算各组样本数。 为25，d为15，从表62查得Z为1.96，Z为1.64，代入公式： 即每组需观察72例 查表法，首 先计算 每组需样本大小为74例，与 公式计算法接近 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 （五）随机化分组 简单随机分组（simple randomization） 分层随机分组（stratified randomization） 整群随机分组（cluster randomization） 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组） 两组，先将研究对象
13、编号，然后从随机排列表中任选一行数字， 取个位数字后，排列如下： 研究对象编号12345678910 随机数字6154078392 所属组别甲 乙 乙 甲 甲 乙 甲 乙 乙 甲 简单随机分组（simple randomization） 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。 缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号 。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 分层随机分组（stratifie
14、d randomization） 例如：根据实验研究要求， 将年龄分成3层，即04岁、59岁、1014岁 ； 性别分成2层，即男性、女性； 种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成18层，每层研究对象随机分成4组， 即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、 甲乙甲乙、 乙甲甲乙等组 。 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 优点:增加组间均衡性，提高实验效率 缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 整群随机分组（cluster randomization） 优点:实际工
15、作中易为群众所接受， 抽样和调查比较方便，节约人力、物力， 因而多用于大规模调查。 缺点:抽样误差大，分析工作量大。 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 （六）设立对照 原因： 不能预知的结局 霍桑效应（Hawthorne effect ） 安慰剂效应（placebo effect ） 潜在的未知因素的影响 方式： 安慰剂对照 自身对照 交叉对照 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 （七）盲法的应用 单盲（single blind） 研究对象不知分组情况 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind） 研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究基本原则与步骤基本原则与步骤 （一）偏倚的防止 1排除（exclusions） 经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究 结果的外推（extrapolation of the result），被排除的 研究对象愈多，结果推广的面愈小。 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究资料收集与分析资料收集与分析 四 资料收集与分析 研究对象研究对象 不合格（ineligibility） 不依
