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1、2012年执业药师继续教育 -药理学(2) - 抗真菌药物研究进展 2012-5-1 张庆柱 第一部分 概 述 一、真菌类型与致病性 真菌属真核生物，真菌感染分为三类： 1. 浅部真菌感染: 由各种皮肤癣菌引起，如 手足癣、体癣、股癣、甲癣、头癣等，治 疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部 应用的咪唑类抗真菌药； 2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球 菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组 织，可危及生命，治疗药物主要为两性 霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药； 3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯 口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性 肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑 类药物。 近年
2、来，深部真菌感染呈上升趋势，且病 情严重，病死率高。尤其在严重全身性疾 病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺 陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降， 或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾 上腺皮质激素等药物时更易发生。 二、真菌结构与药物作用机制 真菌结构有细胞壁、细胞膜、细胞核等， 按作用机制抗真菌药物可分为四类。 （一）作用于真菌细胞壁 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组 分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭 真菌的目的。哺乳动物无细胞壁，因此对 机体影响较小。 根据作用靶位的主要成分，又可分为： -(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：以棘白霉 素类为代表，抑制真菌细胞壁的基体成分- (1,
3、3)-D-葡聚糖的合成。 几丁质合酶抑制剂。 甘露糖蛋白抑制剂。 （二）作用于真菌细胞膜 真菌细胞膜含磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。 1作用于麦角固醇 麦角固醇能稳定细胞膜 结构，减小流动性。细菌细胞膜无类固醇， 故此类抗真菌药对细菌无效。 （1）唑类：包括咪唑类和三唑类，抑制14- 去甲基酶（14-DM），造成麦角固醇耗竭， 真菌质膜结构和功能改变。 （2）多烯类：如制霉菌素、两性霉素B等 ，分子的疏水部分与麦角固醇结合，破坏 了细胞膜的渗透性；分子的亲水部分则在 膜上形成水孔，导致真菌电解质和基质外 漏而死亡。 （3）烯丙胺类：有萘替芬、特比萘芬等， 是真菌角鲨烯环氧化酶（SE）抑制剂，造 成
4、酶构象改变而失活，引起角鲨烯的积累 和麦角固醇的缺乏。 2作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些 酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷 酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺 积累，导致质膜和微管结构破坏。 （三）抑制真菌蛋白质合成 1粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白 延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制 蛋白质合成。 2Cispentacin类 通过主动转运，在真菌 细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同 时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰 蛋白质合成。 3Azoxybacilin 影响SO42同化途径中 真菌独有的酶。 SO42对于真菌自身合成 含硫氨基酸是必需的。 （四）抑制真菌
5、核酸代谢 5-氟胞嘧啶（5-FC）在真菌细胞内转化为5 -氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU是胸苷酸合成酶抑 制剂，通过干扰真菌细胞的嘧啶代谢，即 阻断RNA、DNA和蛋白质合成而发挥作用 。哺乳动物细胞不能进行此种转化，故5- FC对真菌的作用有选择性。 三、真菌的耐药机制 （一）对唑类的耐药机制 1降低胞内唑类浓度 细胞膜组成改变， 阻止药物进入，更主要的是外排泵作用增 强，降低胞内唑类浓度而产生耐药。 2增加靶位水平 基因扩增或相应基因正 调节，增加14-去甲基酶的浓度。 3改变固醇合成 麦角固醇合成途径中其 他酶的改变可以导致耐药。 4降低与靶位的亲和性 点突变G464S发 生在14-DM
6、的血红素结合域，使得药物和 血红素中的铁原子的结合发生改变。 5其他 有些病原真菌能够生成生物膜（ 分化细胞构成的致密网状物），其上可形 成一层胞外基质，成为抗真菌药物有效渗 入细胞的物理屏障。 （二）对多烯类的耐药机制 某些真菌的细胞膜中无麦角固醇，对多烯 类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与 细胞膜结合的几率； 真菌细胞对两性霉素B引起的氧化现象敏 感性降低。 （三）对5-氟胞嘧啶的耐药机制 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负 责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致 对5-FC耐药的原因。大部分临床分离的白
7、色念珠菌和新型隐球菌对5-FC耐药是由于 发生突变，缺失了胞嘧啶脱氨基酶或 URTase。 四、药物作用靶点研究 抗真菌药物的作用靶点是研究热点，包括 三个方面： 真菌结构成分及代谢产物分析； 真菌成分生物合成途径及其相关酶分子 的研究； 控制真菌生长和分裂的基因序列分析。 第二部分 全身性抗真菌药 一、抗深部真菌感染药 （一）两性霉素B 属多烯类抗生素，不溶于水，口服不吸收 ，一般静脉滴注给药，在体内消除慢，血 浆半衰期长达24 h，不易透过血脑屏障。 作用机制 选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合 形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞 内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。 人体细胞也含固醇
8、类，因此对人毒性大而 严重，用药需慎重。细菌细胞膜不含固醇 类，故对细菌无效。 作用和应用 为广谱抗真菌药，对多种深部真菌有 强大的抑制作用，是目前治疗深部真 菌感染的首选药。治疗隐球菌脑膜炎 时，需加小剂量作鞘内注射。口服仅 用于肠道真菌感染，局部可用于念珠 菌感染。 不良反应 毒性较大，静滴时可发生高热、寒战、头痛 、恶心、呕吐。静滴速度过快，引起心律 失常、惊厥，还可致低血钾、肾损害及溶 血。滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗 组胺药，滴注液中加生理量的地塞米松可 减轻反应。不能与氨基苷类药物合用，以 防肾毒性。 【药物相互作用】 与其他具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类 、抗肿瘤药物、多粘菌
9、素类、万古霉素等 ）合用, 可使肾脏的毒性增强；与肾上腺皮 质激素合用可使低钾血症发生率增高；本 药所诱发的低钾血症可增加强心苷类药物 的毒性，增强神经肌肉阻断药的作用；尿 液碱化药能促进本药排出，可防止或缓解 肾小管酸中毒。 （二）氟胞嘧啶 系合成深部抗真菌药。口服吸收迅速而完全 ，可透过血脑屏障。在胞内转化为5-FU， 再经两步酶催化，生成5-氟脱氧尿苷酸， 作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻碍真菌DNA 合成，哺乳动物细胞不进行此种转化，故 不影响哺乳动物细胞合成核酸。 主要与两性霉素B合用，治疗隐球菌、 念珠菌引起的脑膜炎，以及念珠菌引 起的泌尿道感染。不良反应有抑制骨 髓，导致白细胞和血小板
10、减少，以及 皮疹、恶心、呕吐、腹泻、小肠结肠 炎等。 （三）唑类抗真菌药 1分类 按化学结构分为咪唑类和三唑类 。 （1）咪唑类：克霉唑、咪康唑、益康唑、 酮康唑、布康唑和硫康唑等，主要作为局 部用药。 （2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作 全身用药。 2共同特点 （1）抗菌谱广，对真菌和深部真菌均有效 。 （2）抗菌机制相同，选择性地抑制真菌细 胞色素P-450酶依赖性的14-脱甲基酶，麦 角固醇合成受阻，细胞膜通透性改变，使 细胞内一些重要物质外漏，导致真菌死亡 。此外，14-甲基固醇还作用于细胞膜上 结合的ATP酶，干扰真菌的正常代谢。 （3）真菌很少产生耐药性。 （4）在肝脏代谢，均
11、可不同程度地抑制人 的细胞色素P-450酶系统，从而干扰肾上腺 激素和性腺激素的生物合成，使用药者出 现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等 ，也可影响其他药物代谢。 （5）主要不良反应 有贫血、胃肠道反应、 皮疹、肝功能异常等。 酮康唑和氟康唑口服吸收好，分布 广，对新型隐球菌、白色念珠菌 等深部真菌感染有效；对浅表真 菌感染也有效；但不易透入脑脊 液，对真菌性脑膜炎无效； 伊曲康唑抗菌活性强于酮康唑，用于皮 肤癣菌疗效好，特别适于甲癣治疗。 克霉唑外用可治头癣以外的其他浅表真 菌病和皮肤、粘膜念珠菌感染。 （四）棘白霉素类抗真菌药 新型多肽类抗真菌药，有卡泊芬净、米卡 芬净和阿尼芬净。该类药
12、物通过非竞争性 抑制(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞 壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效， 临床上显示了广谱、低毒、高效的特性， 主要缺点是分子质量大，口服生物利用度 低，对新型隐球菌活性低。 【体内过程】 口服不吸收，需要静脉给药。血浆蛋白结 合率高达97%。通过水解和N-乙酰化作用 缓慢代谢，与P450酶无关。为多相排泄， 相半衰期 711 h，多次给药有蓄积作用。 主要以代谢物形式经尿和肠道排泄, 仅约 1.4%以原药形式从尿中排出。 【作用与用途】 对其它无效或不能耐受的曲霉菌病和念珠 菌病的备选药物, 也可用于全身性曲霉病的 急救治疗，其疗效优于两性霉素B。 【不良反应】 最
13、常见发热、输液反应、头痛、恶心、静 脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。动 物实验发现，卡泊芬净能通过胎盘屏障。 二、抗浅部真菌感染药 （一）特比萘芬 为烯丙胺类，口服有效。作用机制为选择 性抑制真菌合成麦角固醇的关键酶角鲨 烯环氧化酶的活性，抑制细胞膜麦角固醇 的合成，影响真菌细胞膜的形成，从而发 挥抑菌或杀菌效应。 【体内过程】 口服吸收良好，但首过消除明显，生物利 用度仅40 %，血浆蛋白结合率达99。亲 脂性极强，在体内分布广泛，并很快弥散 和聚集于皮肤、指（趾）甲和毛发等处， 缓慢释放和消除。主要在肝脏代谢，对肝 药酶无明显影响。代谢产物主要经肾脏排 泄。肝、肾功能不全者t1/2延长。
14、 【作用与用途】 对浅部真菌有杀菌作用，抗皮肤真菌活性比 酮康唑高2030倍。可外用也可口服。 【不良反应】 主要为恶心、胃痛等胃肠刺激症状和过敏性 皮肤刺激症状，偶见肝、胆疾病，味觉丧失 ，粒细胞减少，肾功能障碍等，较轻且为可 逆性，停药后6月内大多恢复。 （二）灰黄霉素 口服抗浅表真菌抗生素，其结构与鸟苷酸相 似，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中 ，而干扰真菌DNA合成，以抑制其生长， 还能干扰真菌微管蛋白聚合成微管，抑制真 菌有丝分裂。 用于治疗头癣、体癣、手足癣等，对甲癣 效果差。本品不易透入皮肤角质层，外用 无效，口服吸收后沉积于皮肤角质层，阻 止真菌的入侵，待染有真菌的角质蛋白脱
15、 落后，被新生正常的组织所取代。 不良反应多，如胃肠道反应、神经精神症 状，偶有骨髓抑制及过敏反应。 第三部分 外用抗真菌药 局部外用可治疗许多表浅真菌感染，如皮肤 、口腔、阴道的皮癣病、念珠菌病等，而某 些全身应用的抗真菌药也可局部用于皮肤、 阴道真菌感染。常用的局部抗真菌药有克霉 唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素等，但对指 （趾）甲癣和发癣（头癣）无效。 阿莫罗芬 为吗啉类新型抗真菌药，能选择性抑制14位 还原酶和7-8位异构酶，阻止14-去甲基羊毛 固醇合成为麦角固醇，导致麦角固醇缺乏而 发挥抗真菌作用。 用于治疗阴道假丝酵母菌病以及各种皮肤感 染，如皮肤癣菌、假丝酵母菌和霉菌所致的 指（趾）甲癣。不良反应少，主要为局部轻 微的烧灼感。
