《晚期肺癌免疫治疗：高热中的冷静与思考-韩宝惠资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《晚期肺癌免疫治疗：高热中的冷静与思考-韩宝惠资料（90页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、晚期肺癌免疫治疗： 高热中的冷静与思考 晚期肺癌免疫治疗： 高热中的冷静与思考 韩宝惠 上海市胸科医院 上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠 上海市胸科医院 上海交通大学附属胸科医院 肺癌的免疫治疗分类肺癌的免疫治疗分类 免疫治疗 主动免疫被动免疫被动免疫 增强免疫 细胞功能 治疗疫苗治疗疫苗 免疫节点 抑制剂 免疫节点 抑制剂 针对肿瘤微 环境 过继性 免疫 过继性 免疫 Cytokines GSK1572932A TG4010 CimaVax EGF Belagenpumatuc elL Tergenpumatucel L Racotumomab CTLA4抑制剂 PD1抑制剂 PDL1 抑制
2、剂 Other Checkpiont Inhibitors 贝伐单抗 西妥昔单抗 曲妥珠单抗 过继性细胞 治疗 过继性细胞 治疗 CART CTLA4 and PD1/L1 Checkpoint Blockade Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519. Priming phase (lymph node) Effector phase (peripheral tissue) T-cell migration Dendritic cell T cell MHC TCR B7 CD28 CTLA-4 T cell Cancer cell MHC TCR
3、 PD-1 PD-L1 T cell Cancer cell Dendritic cell T cell B7 如何筛选如何筛选Checkpoint 治疗获益患者治疗获益患者 Checkpoint 抑制剂单药还是联合抑制剂单药还是联合 预防鉴别和管理免疫相关副反应的措施预防鉴别和管理免疫相关副反应的措施 概要内容概要内容 争论争论1： 是否应当根据 ： 是否应当根据PDL1的表达选择病人的表达选择病人 A QUALIFIED YES Does not fully meet requirement of biomarker to exclude populations that dont ben
4、efit More data needed . Best assay for PDL1 . Best immune biomarker Dont throw the baby out with the bathwater Dont abandon a biomarker just because its not perfect What is the downside of treating everyone ? .Cost . Immunerelated toxicities with morbidity and mortality risk .Lost quality and quanti
5、ty of life 争论争论2： 阴性 ： 阴性PDL1表达的病人是否能够从表达的病人是否能够从PDL1 治疗中获益治疗中获益 争论争论3： 联合免疫治疗是否比单药更有效？ ： 联合免疫治疗是否比单药更有效？ TG4010疫苗联合化疗对比化疗联合安慰剂 一线治疗进展期NSCLC随机、IIb期研究：TIME TG4010疫苗联合化疗对比化疗联合安慰剂 一线治疗进展期NSCLC随机、IIb期研究：TIME TG4010是利用减毒的安卡拉(Ankara)痘苗病毒生产的癌症疫苗， 改良后同时表达全长 的MUC1和 IL2，可以通过MUC1上各种类型的抗原表位来激活T细胞应答 Quoix E, et
6、al. 2015 WCLC Abstract ORAL18.01. TrPAL 低于正常 上限 N=170 TrPAL 低于正常 上限 N=170 TrPAL 低于正常 上限 N=52 TrPAL 低于正常 上限 N=52 主要终点： PFS 主要终点： PFS 次要终点： ORR OS 次要终点： ORR OS 一线化疗+TG4010一线化疗+TG4010 R 一线化疗+安慰剂一线化疗+安慰剂 1:1 一线化疗+TG4010一线化疗+TG4010 R 一线化疗+安慰剂一线化疗+安慰剂 1:1 IV期非小细胞 肺癌 IV期非小细胞 肺癌 既往未接受系 统治疗 既往未接受系 统治疗 EGFR突变
7、EGFR突变 PS 01PS 01 肿瘤组织MUC 阳性 肿瘤组织MUC 阳性 无脑转移无脑转移 TG4010或安慰剂用法：前6周每周皮下注射，随后每3周1次直至进展 一线化疗方案：卡铂/紫杉醇 6周期顺铂/吉西他滨(鳞癌) 6周期 顺铂/培美曲赛(非鳞癌)6周期贝伐单抗联合化疗的使用根据研究者意愿 可根据研究者意愿使用培美曲赛或厄洛替尼进行维持治疗 TrPAL：CD16+， CD56+ ，CD69+ TG4010肺癌疫苗的PFS及OSTG4010肺癌疫苗的PFS及OS 低TrPAL N=147 TrPAL N=147 高TrPAL N=75 TrPAL N=75 Quoix E, et al
8、. 2015 WCLC Abstract ORAL18.01. HR=0.66; 95%CI:0.460.94; P=0.0104HR=0.90; 95%CI:0.551.48; P=0.3434HR=0.66; 95%CI:0.460.94; P=0.0104HR=0.90; 95%CI:0.551.48; P=0.3434 安全性 *至少接受1此TG4010/安慰剂治疗的患者Quoix E, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL18.01. 任何组发生率任何组发生率 20%的不良事件的不良事件 (%) 安全性人群安全性人群* TG4010 (n=110) 安慰剂 (
9、n=107) 乏力57.356.1 恶心49.142.1 贫血47.337.4 中性粒细胞减少44.535.5 注射部位反应32.73.7 呕吐30.033.6 食欲减退21.825.2 便秘20.027.1 腹泻24.520.6 血小板减少24.518.7 严重不良事件 发生率 严重不良事件 发生率 (%) 安全性人群安全性人群* TG4010 (n=110) 安慰剂 (n=107) 严重不良事件46.454.2 3/4级不良事件64.568.2 发生率发生率5%的 最常见 的 最常见3/4级 不良事件 级 不良事件 (%) 安全性人群安全性人群* TG4010 (n=110) 安慰剂 (n
10、=107) 中性粒细胞减少33.627.1 贫血10.915.0 血小板减少11.85.6 乏力10.912.1 呕吐3.69.3 发热性中性粒细胞减少2.78.4 呼吸困难4.56.5 结论 TG4010与化疗联合显示出了临床疗效 延长OS 提高ORR 提高DOR 60% TG4010在低TrPAL，特别是同时是非鳞癌患者疗效更佳 显著延长生存 延长两倍的DOR TG4010联合一线化疗患者有良好的耐受性 DOR=缓解持续时间Quoix E, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL18.01. 争议争议4 肺癌免疫治疗比化疗更难以管理吗？肺癌免疫治疗比化疗更难以管理吗？
11、 如何管理如何管理AEs ? 如何甄别假性进展的？如何甄别假性进展的？ 如何筛选耐受治疗的患者？如何筛选耐受治疗的患者？ 单药免疫治疗对多数患者而言毒副反应轻微单药免疫治疗对多数患者而言毒副反应轻微 没有任何患者愿意脱发没有任何患者愿意脱发 免疫相关的毒性是可逆的免疫相关的毒性是可逆的 早期识别早期识别 适当应用激素适当应用激素 肺癌免疫治疗的免疫分类肺癌免疫治疗的免疫分类 Nature Rev Clin Oncol 20151124 I 型型II 型型III 型型IV 型型 PDL1 阳性阴性阳性阴性阳性阴性阳性阴性 TILs阳性阴性阴性阳性 免疫效应免疫治疗 适应 免疫缺失内源性诱导非 阳
12、性阴性阴性阳性 免疫效应免疫治疗 适应 免疫缺失内源性诱导非PDL1 通 路 通 路 Check point 免疫治疗 ？ 免疫治疗 ？/ 估计中国估计中国NSCLC患者中可能的抗患者中可能的抗PD1/PD-L1单药或联合治疗的获益人群， 阿斯利康与胸科医院合作 单药或联合治疗的获益人群， 阿斯利康与胸科医院合作,对肿瘤免疫治疗相关的和对肿瘤免疫治疗相关的和/或靶向治疗相关的一系 列生物标记物进行了分析 或靶向治疗相关的一系 列生物标记物进行了分析, 包括包括PD-1, PD-L1, CTLA-4, EGFRmut, KRASmut, ALK, ROS1 和和 MET 。 43 356 例中国
13、非小细胞肺癌样本，包括191例腺癌，142例鳞癌和23例其 他亚型。 356 Chinese NSCLC including 191 AD, 142 SCC and 23 other types. 其中221例为临床早期患者 （I 至IIIa 期），113例为临床晚期患者 （IIIb和IV期）。 221 clinical early stage (I to IIIa) and 113 later stage (IIIb and IV) patients. PDL1 在 中 国 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 表 达 PDL1 profiling on Chinese NSCLC PDL1
14、在 中 国 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 表 达 PDL1 profiling on Chinese NSCLC 上海市胸科医院上海市胸科医院 44 NSCLC subtypeTotal No.PD-L1 expression on tumor infiltrating immune cells Positive Negative NSCLC subtypeTotal No.PD-L1 expression on tumor infiltrating immune cells Positive Negative SCC12768 (53.5%)59 (46.5%) AD16135 (21
15、.7%)126 (78.3%) Others2110 (47.6%)11 (52.4%) Total No.309113(36.6%)196(63.4%) SCC12768 (53.5%)59 (46.5%) AD16135 (21.7%)126 (78.3%) Others2110 (47.6%)11 (52.4%) Total No.309113(36.6%)196(63.4%) 鳞癌患者肿瘤浸润免疫细胞上鳞癌患者肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1的阳性表达率高于腺癌患者 （ 的阳性表达率高于腺癌患者 （ 53.5% vs 21.7%, p= 2.2574E-08 ） The PD-L1 exp
16、ression on tumor infiltrating immune cells. This positive rate in SCC was significant higher than in AD (53.5% vs 21.7%, p= 2.2574E-08). Unpublished data Unpublished data AD (n=107)SCC (n=78) 45 以5%为阈值， 69% 肿瘤细胞PD-L1阳性表达的腺癌患者和28%肿瘤细胞PD-L1阳性表达的鳞癌患者同 时伴有其他肺癌致病基因的异常。 Using 5%as cut off, the PD-L1 positive staining on tumor cells overlapped with other LC drivers in both SCC (28
