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1、 生生 的的 希希 望望 异基因造血干细胞移植技术异基因造血干细胞移植技术 西京医院血液内科西京医院血液内科 白庆咸白庆咸 造血干细胞移植历史回顾 l l 19651965年，第一例经过年，第一例经过HLAHLA配型相合的异基因骨髓移植获配型相合的异基因骨髓移植获 得成功；得成功； l l 19771977年年Thomas E.DThomas E.D等报道等报道100100例难治性白血病患者接例难治性白血病患者接 受异基因骨髓移植。受异基因骨髓移植。BMTBMT成为治愈白血病的最有效手段成为治愈白血病的最有效手段 。 l l 19901990年，年， Thomas E.DThomas E.D以
2、其在以其在BMTBMT领域的先驱作用获得领域的先驱作用获得 诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖唯一获诺奖的临床治疗技术。唯一获诺奖的临床治疗技术。 l l 目前，全球超过目前，全球超过1010万的病人接受各种造血干细胞移植万的病人接受各种造血干细胞移植 。 内 容 l造血干/祖细胞的概念概念 l造血干/祖细胞移植定义、分类及特征 l造血干/祖细胞移植适应症 l造血干/祖细胞移植并发症 l造血干/祖细胞移植进展 l非造血的成体干细胞及其临床应用 干细胞概念 l全能干细胞(totipotent)受精卵（fertilized egg） l亚全能干细胞(pluripotent)胚胎干细胞 l多能干细胞（mult
3、ipotent）-胚胎期组织定向 的干细胞 l成体干细胞（adult stem cell）-出生后保留在体内 的多能干细胞 l 造血干细胞（hemapoietic stem cell）-一种多能 干细胞 l 多向及定向造血祖细胞（progenitor） 造造 血血 干干 细细 胞胞 发发 育育 图图 功能定义 正常造血干细胞必须具备两个功能 l l 具有自我更新能力具有自我更新能力, , 在体内可终生存在，其数在体内可终生存在，其数 量质量保持不变，因此移植后可长期重建造血；量质量保持不变，因此移植后可长期重建造血； l l 同时兼有髓系和淋巴系多向分化的潜能，即重同时兼有髓系和淋巴系多向分化
4、的潜能，即重 建造血同时重建免疫。建造血同时重建免疫。 造血干细胞无特异形态学特征,类似淋巴细胞, 表 达CD34，可作为临床检测指标。 造血干/祖细胞其它特征 l体内实验(动物)-CFU-S l体外实验-CFU-GEMM l细胞表面标志-CD34+CD38- l形态学-类似小淋巴细胞 造血干细胞在机体的何处? 生理情况下: 红 骨 髓 病理情况下: 肝 、脾、淋巴结 人为干预下： 外周血中 造血的组织定位 l BM造血（胚胎4个月终生） Medullary hematopoiesis lBM以外其它器官内的造血过程（肝、 脾）Extramedullary hematopoiesis 生理：胚
5、胎期造血 病理：特发性骨髓纤维化（肝脾造血 ） 目前可获得的造血干细胞种类 l l 骨髓骨髓 Bone marrowBone marrow 采集方法：采集方法： 髂前、髂后采集，量约髂前、髂后采集，量约1000ml1000ml。 l l 外周血干细胞外周血干细胞 Peripheral stem cellPeripheral stem cell 血细胞分离机通过外周静脉循环采集，量约血细胞分离机通过外周静脉循环采集，量约100100 -200ml-200ml l l 脐带血脐带血 Cord bloodCord blood 新生儿娩出后断脐采集脐带、胎盘血，量约新生儿娩出后断脐采集脐带、胎盘血，量
6、约 70-100ml70-100ml。 造血干细胞移植造血干细胞移植 利用造血干细胞两个基本功能进行利用造血干细胞两个基本功能进行造造 血及免疫重建血及免疫重建以治愈一些恶性及难治性血液以治愈一些恶性及难治性血液 病的治疗方法。病的治疗方法。 移植分类移植分类 l l 依干细胞来源分依干细胞来源分 骨髓移植骨髓移植 ( BMT )( BMT ) 外周血干细胞移植外周血干细胞移植 (PBSCT)(PBSCT) 脐血移植脐血移植 (CBT)(CBT) l l 依供者来源分依供者来源分 亲缘性造血干细胞移植亲缘性造血干细胞移植 （兄弟姐妹同胞供者，（兄弟姐妹同胞供者，1/41/4几率找到几率找到 H
7、LAHLA位点全相合供者）位点全相合供者） 非亲缘性造血干细胞移植非亲缘性造血干细胞移植 （无血缘关系的骨髓库志愿者中（无血缘关系的骨髓库志愿者中,1/,1/ 万几率找到万几率找到HLAHLA位点全相合供者）位点全相合供者） 异基因造血干细胞移植 不同于其它器官移植的特点 l l 双向排斥双向排斥 （HSCHSC即是造血组织，又是免疫组织即是造血组织，又是免疫组织 ） 受体受体 供体供体 受体排斥供体造血组织受体排斥供体造血组织（HVG), HVG), 供体造血干细供体造血干细 胞植活后免疫效应细胞攻击受体组织胞植活后免疫效应细胞攻击受体组织（GvHDGvHD) ) l l 存在存在“ “空髓
8、期空髓期” ”受体经过大剂量放化疗预处理后受体经过大剂量放化疗预处理后 骨髓受抑至供者细胞植活之间的三系血细胞缺如骨髓受抑至供者细胞植活之间的三系血细胞缺如 期期 l l 一对矛盾一对矛盾, , 一柄双刃剑一柄双刃剑 供者供者T T细胞免疫功能重建细胞免疫功能重建 针对瘤细胞针对瘤细胞( (白血病细胞白血病细胞)移植物抗移植物抗 肿瘤肿瘤( (白血病白血病) )效应效应GVT(GVL)GVT(GVL) 针对正常组织细胞针对正常组织细胞移植物抗宿主病移植物抗宿主病 （GVHDGVHD） 治疗原理治疗原理 l l 替代治疗替代治疗 移植后重建造血、重建免疫治疗移植后重建造血、重建免疫治疗非恶性血非
9、恶性血 液病液病 l l 移植物抗肿瘤移植物抗肿瘤/ /白血病作用白血病作用 最有效的免疫治疗模式最有效的免疫治疗模式, , 肿瘤治疗的新理肿瘤治疗的新理 念念 过继性免疫治疗过继性免疫治疗 治疗恶性血液病（白血病、淋巴瘤等）治疗恶性血液病（白血病、淋巴瘤等） 形式上的区别 1. 1. 供受者较严格的供受者较严格的HLAHLA组织配型组织配型 HLA HLA A A、B B、DRDR 3 3 对等位基因对异基因对等位基因对异基因 BMTBMT影响最大；所有器官组织移植中，影响最大；所有器官组织移植中，BMTBMT对对 HLAHLA组织配型要求最高。组织配型要求最高。 HLA HLA 相合是保证
10、相合是保证BMTBMT成功的关键之一成功的关键之一 2.2.受者无需受者无需“手术手术”，无创伤无切口，仅，无创伤无切口，仅 需从外周静脉输入造血干细胞需从外周静脉输入造血干细胞 3.3.受者需接受预处理受者需接受预处理, ,抑制免疫抑制免疫, ,利于植入利于植入 4.4.移植后免疫抑制剂预防、治疗移植后免疫抑制剂预防、治疗GVHDGVHD 5 5 . . 受者入住百级净化仓，全环境保护度受者入住百级净化仓，全环境保护度 过空髓期，尽可能减少感染过空髓期，尽可能减少感染 6 6 . . 供者的无损捐赠，爱心的奉献供者的无损捐赠，爱心的奉献 异体造血干细胞移植流程异体造血干细胞移植流程 寻找供者
11、、寻找供者、HLAHLA组织配型组织配型 受者常规检查受者常规检查 抽取骨髓，或分离外周血干细胞抽取骨髓，或分离外周血干细胞 移植前预处理抑制免移植前预处理抑制免 疫疫 回输造血干细胞回输造血干细胞 （重建造血、重建免疫）（重建造血、重建免疫） 全环境保护、预防感染及其它并发症全环境保护、预防感染及其它并发症 （预防、治疗（预防、治疗GVHDGVHD） 供者干细胞植入供者干细胞植入( (中性粒细胞中性粒细胞 0.50.5 1010 9 9 /L,/L,血小血小 板板 2020 1010 9 9 /L)/L) BMT19-28 BMT19-28天，天，PBSCT11-17PBSCT11-17天天
12、 l预处理：移植前患者应用免疫抑制剂、大剂 量化疗药物和/或全身放疗（TBI）或全淋巴野照 射（TLI），达到如下目的 （1） 抑制受体的免疫反应，以利于供体造 血细胞植入，不发生宿主抗移植物（HVG）。 （2）最大限度地杀伤体内残留的恶性细胞及 遗传学异常的造血细胞。 （3）廓空骨髓，为供体造血细胞提供骨髓空 间。 l l 回输造血干细胞回输造血干细胞 骨髓、外周血干细胞单个核细胞数(MNC) MNC:2108/kg CD34+细胞:2106/kg 脐带血单个核细胞数 MNC: 2107/kg CD34+细胞:2106/kg l移植后免疫抑制剂预防、治疗GVHD CsA、MTX、皮质激素 C
13、sA、皮质激素增量、MMF、 FK506、 ATG、 CD3单抗、CD25单抗 l患者入住百级净化仓，全环境保护，度过空髓 期，尽可能减少感染。 异体骨髓移植成功的三个条件 l足够数量HLA相合的供体造血干细胞 外周静脉回输,造血干细胞归巢至骨髓 l受体免疫系统耐受植入供体的造血干细胞 ，不发生排斥反应 l供体免疫效应细胞耐受受体组织，不发生 GVHD 异基因造血干细胞移植植入的判定 l临床植入： 中性粒细胞0.5109/L,血小板 20109/L l遗传学标记： 供受者性别不同采用性染色体观察 血型不同采用血型观察 性别及血型均相同采用STR-PCR技术 l间接证据： 出现典型GVHD症状
14、造血干细胞移植方式的选择 l首选亲缘相合的 BMT 或 PBSCT BMT：需自体贮血，需麻醉后采集骨髓，供 者有一定风险，造血恢复慢，cGVHD发生率低于 PBSCT PBSCT：不需采髓，供者损伤小，造血恢复 较BMT早5-7天.采集时可控制血浆及红细胞含量 ,尤其适用于ABO血型不合的移植.cGVHD发生率 高于BMT l同胞供者1个位点不合的移植 l非亲缘HLA主要位点全相合造血干细胞移植 BMT、PBSCT均可,非亲缘移植中，BMT 与PBSCT的cGVHD发生率约为70%。 PBSCT在干 细胞采集量、造血恢复方面更有优势 lCBT 对HLA配型要求低，GVHD发生率低。但由 于细
15、胞量少，免疫细胞不成熟，植入失败率 较高，最高可达60%。 l单倍体相合的SCT 每一患者均有可能的供者，尤其适用于独 生子女患者。 ABO血型不合对移植有影响吗? l l BMTBMT中中ABOABO血型系统非重要的移植抗原血型系统非重要的移植抗原 l l ABOABO血型不合不影响造血干细胞的植活或排斥血型不合不影响造血干细胞的植活或排斥 ，不影响，不影响GVHDGVHD的发病率及严重程度的发病率及严重程度 l l 长生存率与长生存率与ABOABO血型不合有无关联血型不合有无关联, ,尚有争议尚有争议 ABO血型不合的处理 lABO血型主要不合：受者具有与供者 红细胞起反应的红细胞凝集素，
16、A、B、 AB O lABO血型次要不合：供者具有与受者 红细胞起反应的凝集素， O A、B 、AB，A、B AB lABO血型主次要不合：上述两种情况 同时存在，A B、B A 主要问题主要问题 移植时的即刻溶血反应移植时的即刻溶血反应 BM BM 处理处理 去除去除BMBM中的血浆中的血浆/ /红细胞（血细胞分离机、羟红细胞（血细胞分离机、羟 乙基淀乙基淀 粉沉降法）粉沉降法） 去除受者体内去除受者体内ABOABO系统凝集素（血浆置换法）系统凝集素（血浆置换法） 移植后的迟发性溶血反应移植后的迟发性溶血反应 处理处理: :免疫抑制剂免疫抑制剂 BMTBMT可治疗哪些血液病可治疗哪些血液病? ? l l 恶性血液病恶性血液病急、慢性白血病，多发性骨髓急、慢性白血病，多发性
