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1、碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用药学部努尔墩麦麦提尼亚孜碳青霉烯类抗生素概述n碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型-内酰胺抗生素，因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。化学结构n其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对-内酰胺酶高度的稳定性。作用机制n抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使
2、细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。抗菌活性n碳青霉烯类抗生素为迄今抗菌谱最广、抗菌活性甚强的一类，抗菌谱覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌以及多重耐药或产-内酰胺酶细菌，其最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近。但它们对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。根据抗菌活性特点可将碳青霉烯类抗生素分为三类分类抗菌活性特点药物第一类对非发酵G-杆菌作用有限，适用于复杂性或产ESBLs肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南第二类对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多
3、数致病菌均有效，适用于医院获得性感染亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南第三类除第二类菌谱以外尚对MRSA有效未上市药代动力学n亚胺培南易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解而失效，需与DHP-1抑制剂西司他丁1:1联合应用，阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。n帕尼培南对DHP-1的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。故需与倍他米隆合用，竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减低帕尼培南的肾毒性。n美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1均稳定，可单独使用。碳青霉烯类抗生素的药代动力学参数药物名
4、称在体内的分布血浆峰浓度（gml）蛋白结合率（%）血浆半衰期（h）排泄途径亚胺培南可透过胎盘，在各组织中浓度较高，但在脑脊液中浓度较低35（单剂量0.5g）13-201尿液60-80%美罗培南可分布到各组织间隙，在肾及其他一些血液循环丰富的器官中浓度较高，脑脊液中的浓度也较高，且在脑脊液中的清除率（t12为7.4h）明显低于血中54.8（单剂量1g）201尿液80%厄他培南易渗透入肺组织和皮肤水泡液56.8（单剂量1g）954尿液76%帕尼培南在正常人脑脊液中浓度较低，但在化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓度可超过大多数致病菌的MIC27.5（单剂量0.5g）3.91尿液30%比阿培南可渗透入各种组织
5、（如肺部组织）和体液中（如痰液，胸腔积液，腹腔液体中）17.1（单剂量0.3g）3.7-10.21尿液60-70%n可以看出该类药物一次给药0.5g或1g可在体内达到良好分布，如痰液、肺组织、肠腹腔内等。其中美罗培南在脑脊液中的浓度较高，且在脑脊液中的清除率明显低于血中；帕尼培南在化脓性脑膜炎急性期脑脊液中的浓度可超过大多数致病菌的MIC，这也是两者可以用于中枢神经系统感染的原因之一。n碳青霉烯类抗生素的半衰期约为1h，但厄他培南除外，其半衰期约为4h，是同类药物中半衰期最长的，故一天给药一次即可满足感染的治疗，耐受性好。该类药物主要以原型从肾排泄，所以肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半衰期
6、延长；故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。抗生素后效应（PAE）n本类抗生素为时间依赖性、抗菌活性持续时间较长的抗生素。对G+和G-菌均有较明显的抗生素后效应（postantibioticeffects，PAE）。nPAE的存在提示，当血药浓度低于MIC时，细菌生长仍持续受到抑制，故在临床设计给药方案时，可适当延长给药间隔，而不降低疗效。故本类药物每天给药23次即可满足中重度感染的需要。与内毒素的关系n该类药物可诱导细菌产生内毒素，其诱导作用与青霉素结合蛋白（PBPs）作用点相关。n亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放。n美罗培南与帕尼培南作用于PBP2与PBP3，诱导内毒素
7、释放水平高于亚胺培南。n血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。n虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，血液中的内毒素的量若超过机体自卫系统的清除能力，则可导致不同程度的内毒素血症，所以临床在治疗选择用药时应考虑这些相关因素。临床应用n该类药物属于“特殊使用”的抗菌药物，不宜随意使用，临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重的后果。碳青霉烯类抗生素主要被使用于以下3类患者：n重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热患者，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗
8、”。n多重耐药菌感染的治疗，如产超广谱内酰胺酶（ESBLs）菌株、产头孢菌素酶（AmpC）菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。n第3、4代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。碳青霉烯类主要品种的抗菌活性比较比较项目亚胺培南西司他丁（1:1）（泰能）帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍宁）美罗培南（美平）厄他培南（Invanz）抗菌谱共性抗菌谱广，对革兰阳性和革兰阴性、厌氧菌以及多重耐药的细菌均具有很强的广谱抗菌活性，对铜绿有差异，对MRSA嗜麦芽耐药，非典型无效，碳青霉烯类最突出的抗菌与药理特点在于耐酶，对产ESBL稳定，可作为首选。G+（强于克倍宁）+G+球
9、菌（MSSA）+（强于泰能）+肠杆菌科+较强+厌氧菌（强于甲硝唑、克林、氯霉素）+肠球菌（粪肠）耐药铜绿假单胞菌（AMP-c除外）+无效嗜麦芽耐药非典型病原体无效MRSAMRSE不敏感ESBLs稳定，为产ESBLs菌株的首选药；厄他培南对产ESBL和AmpC肠杆菌科细菌作用最强AMP-c（部分沙雷菌、脆弱拟杆菌）不稳定碳青霉烯类主要品种比较比较项目亚胺培南西司他丁（1:1）（泰能）帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍宁）美罗培南（美平）厄他培南（Invanz）中枢毒性反应率较高（0.3-1.0%）不适用于脑膜炎的治疗较少（0.1%），用于中枢感染较少（0.1%），用于中枢感染，FDA已批准用于儿童
10、化脓性脑膜炎的治疗较少，未推荐用于中枢感染神经与肾毒性神经和肾毒性最小内毒素诱导较弱强强强T121h左右1h左右1h左右4-5小时临床应用不适合用于脑膜炎的治疗，不得与阿昔洛韦联用是治疗儿科感染既安全又有效的抗生素已经被美国FDA批准在大于3个月的小儿的细菌性脑膜炎中使用国际指南推荐厄他培南每次1g，每天1次用于复杂腹腔感染、复杂尿路感染、急性盆腔感染、复杂皮肤和软组织感染以及肺炎（包括社区获得性肺炎和早发的医院获得性肺炎）用法用量轻度感染每6小时250mg；中度感染每6-8小时500mg；严重感染1g，q8h日最高剂量4g；儿童12.5mgkg0.5gq12h，静滴；重症及难治性感染增至1g
11、，q12h，静滴，日最高剂量2g，每次静滴需30min以上；儿童10-20mgkg，2-4次日，静滴0.5-1g，3-4次日，静滴；儿童10-20mgkg3-4次日，静滴。本品还可肌注给药。1.0g，1日，静滴；肾功受损者为每日0.5g，输注时间不少于30min。本品还可肌注给药不能用含葡萄糖溶液稀释。不良反应n主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白试验阳性，转氨酶升高，血胆红素或碱性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受。n可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此过敏体质者应慎用。n
12、较严重的不良反应是神经系统毒性，如头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等。超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，发生率约为0.01%-3%，其中亚胺培南发生率较高，而美罗培南、厄他培南和比阿培南发生率较低，故亚胺培南不适用于中枢神经系统的感染。注意事项2004年卫生部制定的抗菌药物临床应用指导原则中提到碳青霉烯类抗生素的注意事项如下：n禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。n本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。n本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的
13、患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。n肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。小结以上几种碳青霉烯类抗生素中虽属同一类，但仍有一些差异，各自有其优缺点。n亚胺培南-西司他丁可单一治疗严重感染，其主要缺点是中枢神经系统毒性。n美罗培南抗革兰阴性菌的活性增强，且有更好的耐受性。n美罗培南、帕尼培南-倍他米隆可透过血脑屏障，可用于脑膜炎的治疗。n厄他培南半衰期最长，每次1g，一日一次，即可满足治疗，使用方便；与亚胺培南和美罗培南相比，厄他培南侧重于治疗社区获得性感染。但厄他培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌的活性较差。n帕尼培南-倍他米隆对铜绿假单
14、胞菌的活性较差。n比阿培南临床疗效与亚胺培南和美罗培南相似，但对铜绿假单胞菌的活性比它们强，且耐药性低，对中枢神经系统的影响很小。结束语n碳青霉烯类抗生素自问世以来，因其抗菌谱广、抗菌活性强、耐受性良好、毒性较低等特点而成为临床治疗严重的混合性感染和对付耐药菌株的有力武器。临床上应该根据这类抗生素的特性，按适应症慎重选用这类广谱抗生素以防止细菌耐药情况的发生、发展。参考文献n潘西芬许恒忠，冯陆冰.碳青霉烯类抗生素的药理学特性和临床应用.中国医药导刊.200911(11)n王乐张洪峰陈晴等.碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用.药品评价.201108(8)n罗艳华.浅谈碳青霉烯类抗生素的临床应用及合理用药.中国中医药资讯.20113(15)n张淑华，肖怡.碳青霉烯类抗生素的药理学特性与研究进展.四川生理科学杂志.200527(4)n张怜俐吉冬梅金卉怡.碳青霉烯类抗生素的药理学特点及临床应用J.中国临床研究201023(4):335.谢谢！
