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1、血栓与止血障碍的实验诊断 交通大学 瑞金临床医学院 临床血液教研室 胡翊群 血栓与止血（thrombosis and hemostasis）涉及血管壁、血小板、血液 凝固、抗血液凝固、纤溶系统和血液流 变学等基础理论，也涉及上述各方面相 应的实验检查，为研究和诊断出血性疾 病和血栓性疾病所必需。本讲就血栓与 止血的基础理论、实验室检查和临床诊 断作一简述。 一百年前确定的 Virchows血栓模式 导致血栓的 各种因素 血管壁受损 血流改变（主 要是血流缓慢 、涡流） 血液凝固异常 基本理论（1） 出血的概念（BLEEDING） 血栓的概念（THROMBOSE） 出血性疾病（BLEEDING
2、DISORDER， HEMOPHILIA） 血栓性疾病（THROMBOTIC DISORDER） 易栓症（THROMBOPHILIA） 高凝状态（HYPERCOAGULABLE STATE ） 低凝状态（HYPOCOAGULABLE STATE） 基本理论（2） 血栓止血理论的适用范围 小血管和微血管 大血管与粥样硬化的问题 血液流变学问题 Primary Hemostasis Bleeding Time; Aggregometry; Clot Retraction PLTC; Bone Marrow Bleeding Time; Tourniquet Test QualityQuantity
3、 Platelets Blood Vessels Fibrinolysis D-Dimer; FDP Secondary Hemostasis Coagulation Factors ACT; PT; APTT; TCT; Factor Assays; Fibrinogen; Inhibitor Screen Laboratory Investigation of Hemostasis Procoagulant Factors Coagulant regulative Factors The Hemostatic Balance APPROACH TO THROMBOSIS EVENTS Cl
4、inical approach 1.Is the bleeding significant ? 2. Local Vs Systemic ? 3. Platelet Vs Coagulation disorder ? 4. Inherited Vs Acquired ? 1. Demonstration of the defect 2. Identification of the defect(s) 3. Assessment of severity 4. Consequential studies eg. carrier detection 5. Monitoring of treatmen
5、t Laboratory Approach 传统上把直径大于100m的血管称为大血管。 在血栓止血机制中，大血管的作用并不明显，但 大血管管壁的三层结构界定清楚，并有着与其他 血管不同的特殊结构。 1内膜 大血管的内膜(intima) 由内皮层 (endothelium) 和内皮下组织(subendothelium)组 成。在大血管内皮细胞具有特异性结构的成分是 ，胞质中都包含一个Weibel -Palade小体。小体的 内容物是von Willebrand因子（也叫血管性血友 病因子，vWF），外裹的膜上表达了P选择素（P -selectin）。生理情况下，内皮细胞紧密排列在基 底膜上，内皮
6、细胞和基底膜共同构建起了双重防 止血液外渗的屏障。内皮下组织则由少量平滑肌 细胞和零散的巨噬细胞及其中填充的细胞外间质 所组成的内皮下基质所构成。 2中膜 大血管的中膜（media）是较厚 的一层。往往由一层基本的弹性蛋白质（ elastic lamina）来隔离内膜，并最大限度地 保持血管壁的形状和维持血管壁的质地。 中膜层还具有相当数量的平滑肌细胞及其 分泌的糖蛋白(glycoprotein)和蛋白聚糖 (proteoglycans)。 3外膜 处在中膜外的一层疏松结缔组 织被称为外膜（advertitia）。外膜中有些 神经末梢和滋养血管，其主要作用是完整 地、连续地将血管与周围组织器官
7、分隔开 。 小血管是参与止血作用的主要血管。其中的小动脉、小 静脉与大血管的结构基本相同，只是中膜略薄。 最具特殊性的是毛细血管（capillary）和后毛细血管（ post- capillary venule）的管壁，是仅有内皮细胞和间 质细胞组成的单层细胞结构所围成。这两种细胞根植 于基底膜，依赖血管床而排列，细胞间存在大量基质 ，基质中的不少蛋白都由内皮细胞和间质细胞分泌而 来。两种细胞可借助细胞旁小孔完成必要的联系。如 果说小血管与大血管的内皮细胞具有类似的作用，那 么长型的间质细胞却有着不同的功能。对间质细胞功 能比较一致的看法是：具有收缩功能以调节进入组 织的血流量；调节毛细血管的
8、生长机制；具有促 进脂肪细胞、巨噬细胞、成骨细胞和平滑肌细胞分化 的潜能。 血管止血功能 1.促血栓形成 血管收缩：自主神经能力增强、内皮素-1。 血管性血友病因子（von Willebrand factor， vWF）：参与血小板粘附。 胶原暴露：诱导血小板聚集。 组织因子（tissuefactor，TF）：激活凝血系统 。 纤溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activated inhibitor-1，PAI-1）：抑制组织纤溶酶原激活 物（t-PA）和（u-PA）。 抗血栓形成 血管扩张：前列环素（prostacyclin， PGI2）、一氧化氮（nitric oxide，N
9、O ）和自主神经能力减低。 血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM ）：与凝血酶结合形成复合物，激活 蛋白C系统。 肝素类似物：硫酸乙酰肝素软骨素、 抗凝血酶等。 VWF VWF VWF VWFVWF VWF collagen collagencollagen collagen Shear Flow Initial adhesion GpIb/VWF Rolling GpIb/VWF 21/Collagen Stable adhesion activation/aggregation GpIIb/IIIa VWF VWF VWF VWFVWF VWF collagen collage
10、n collagen collagen VWF VWF VWF VWFVWF VWF collagen collagen collagen collagen Blood Flow Gp Ib vWF Dense Granule IIIa IIb IIIa IIbADP ADP IIIa IIb Platelet Aggregation FibrinogenE D DD 2凝血机制 （1）经典凝血机制：分内源、 外源和共同三条途径。图10 （2）修正凝血机制：TF/FVIIa 复合物激活FIXa；Mg2+参与 凝血反应；组织因子途径抑 制物（TFPI）抑制TF/FVIIa和 FXa；凝血酶激活F
11、XI。图11 Amplification effect Positive and negative feedback Circulating inactive precursors Surface localized clotting Benefits of the Coagulation Cascade 抗凝血机制 1抗凝血酶（antithrombin，AT ） 与肝素结合形成复合物，该复 合物灭活凝血酶、FXa、FIXa、 FXIa、FXIIa等。 2蛋白C系统 包括蛋白C（PC） 、蛋白S（PS）、血栓调节蛋白（ TM）和内皮细胞蛋白C受体（ EPCR）。 图12 Antithrombi
12、ne s R Thrombine GAG Endotheliocyte Protine C ThrPC EPRC Thrombomoduline Endotheliocyte Dgrade Facteur Va Dgrade Facteur VIIIa Libration de t-PA XII XIIa XI XIa IX IXa X Xa II IIa Fibrinogen Fibrin VIIIa+Ca+Pl Va+Ca+Pl TF / VIIa TFPI IIa/Thrombomodulin interaction Protein C Protein S Protein S Fibri
13、nolysis 纤维蛋白溶解（纤溶）系统 1纤溶成分 （1）激活纤溶成分：组织纤溶酶 原激活物（t-PA）、尿激酶型纤 溶酶原激活物（u-PA）、因子 XIIa、激肽释放酶（K）、纤溶 酶原（PLG）等。 （2）抑制纤溶成分：纤溶酶原激 活抑制物（PAI）和2-抗纤溶酶 （2-AP）等。 2纤溶激活 在激活物（t-PA、u-PA）的作 用下，PLG转变为纤溶酶（PL）。 PL降解纤维蛋白（原）和其他凝血 因子的过程。图13、图14 3纤溶降解 纤维蛋白原的降解产物（FgDP ）有碎片X、Y、D和E等；纤维蛋 白降解产物有碎片X、Y、E D等。纤维蛋白（原）的降解产物 为FDPs。 图15 Fi
14、brinogen Fibrin Fibrin Polymerization and Cross Linking FXIIIa Plasminogen Plasmin IIa (thrombin) Fibrinolysis XII XIIa XI XIa IX IXa X Xa II IIa Fibrinogen Fibrin VIIIa+Ca+Pl Va+Ca+Pl TF / VIIa TFPI IIa/Thrombomodulin interaction Protein C Protein S Protein S Fibrinolysis Fibrinogen Fibrin Fibrin P
15、olymerization and Cross Linking FXIIIa Plasminogen Plasmin IIa (thrombin) Fibrinolysis Secondary Hemostasis-Session Focus Hypocoagulation disorders Inherited, e.g., hemophilia Acquired, e.g., liver disease Hypercoagulation/Thrombosis Defects of Fibrinolysis Acquired disorders Fibrinolysis-Plasminoge
16、n Activation Intrinisic: factor XIIa, kallikrein, HMWK and plasma protein proactivator Extrinsic: tissue plasminogen activators (TPAs) Body fluids: secretory duct activators Exogenous: urokinase, streptokinase and tissue plasminogen activator (tPA) Fibrin Degradation FDP (FSP) fibrin degradation products (fibr
