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1、LDL受体缺乏与其导致的 高胆固醇血症的研究 LDL是什么？ LDL是低密度脂蛋白胆固醇，俗称坏胆固醇 ，它粘度较大，易粘附在血管壁上，致人 血管硬化。 HDL是高密度脂蛋白胆固醇，俗称好胆固醇 ，它能清理粘附在血管壁上的LDL，血液中 HDL含量较高为好。 LDL受体 LDL受体是几乎所有有核细胞表面的一种受体 蛋白，可以与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇结合 ，介导LDL被细胞内吞，循环中70%的LDL在肝 脏被摄取并代谢掉。而LDL是动脉粥样硬化的 危险因素，LDL过高或LDL受体不足（有的遗 传病是LDL受体合成障碍）导致循环血LDL水 平升高，促使动脉粥样硬化的产生和发展。 LDL受体广
2、泛分布于肝，动脉壁细胞等全身各 组织的细胞膜表面，能特异性识别与结合含 apoE（载脂蛋白E）或apoB100（载脂蛋白B） 的脂蛋白，故又称apoB,E受体。 什么是家族性高胆固醇血症？ 家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterolemia，FH)又称家族性高脂 蛋白血症。临床特点是高胆固醇血症、特征 性黄色瘤、早发心血管疾病和阳性家族史。 FH是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是 脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各种 危及生命的心血管疾病并发症出现，是冠脉 疾病的一种重要危险因素。 FH是一种常染色体显性遗传疾病，人群 发生比例为1:500，其特征为低密度脂蛋
3、白(LDL)-胆固醇水平明显升高，常常超过 61毫摩尔/升，伴肌腱黄色瘤和早发冠心 病。 家族性高胆固醇血症的病因 FH是由于肝脏表面特异性的LDI-受体数目减 少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇 的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆 固醇的水平升高。 根据LDL受体的数目，FH分为两种类型:纯合 子型家族性高胆固醇血症和杂合子型家族 性高胆固醇血症。 FH发病原因是LDL受体基因的自然突变 Goldstein和Brown鉴定出基因突变的不同类型 ，包括缺失、插入、无义突变和错义突变。 迄今，已发现数十种LDL受体基因突变，可分 为五大类型： 类突变 ：其特点是突变基因不产生可测
4、定 的LDL受体，细胞膜上无LDL受体存在。是最 常见的突变类型，约占所发现突变的半数以 上。 类突变 ：其特点是突变基因合成的LDL受 体在细胞内成熟和运输障碍，细胞膜上LDL受 体明显减少。亦是较常见的突变类型。 类突变： 其特点是突变基因合成的LDL受 体可到细胞表面，但不能与配体结合。 类突变： 此类突变主要是成熟的LDL受体 到达细胞表面后不能被覆陷聚集成族，细胞 虽能结合LDL，但不出现内移，亦称内移缺陷 型突变。 类突变 ：这一类LDL受体突变是发生在表 皮生长因子前体同源域，其特点是LDL受体的 合成、与LDL的结合以及其后的内移均正常， 但受体不能再循环到细胞膜上。这种缺陷的
5、 LDL受体与LDL结合并进入细胞后，在溶酶体 内两者不能分离而同时被降解。 FH患者的临床表现： 高胆固醇血症也促使胆固醇在其他组织 沉着。例如吞噬了胆固醇的巨噬细胞可 引起各部位在肌腱出现结节性肿胀，称 肌腱黄色瘤，以跟腱和手伸肌腱受累为 多见。 在眼睑也可发生类似的胆固醇沉着，引 起 扁平状黄色瘤； 角膜的胆固醇浸润则 引起角膜弓。 FH的治疗： 1.饮食治疗 对FH患者来说是一种很重要的 方法。对于FH患者应限制食物中的胆固醇和 脂肪酸这两类饮食成分的摄入。 2.降脂药物 -羟基-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂是治疗FH患者的首 选药物，与其他降脂药物如胆酸螯合剂合用
6、 ，则可使70%的杂合子型FH患者的LDL-C水平 降至正常。FH患者对降脂药物的反应取决于 个体自身LDL受体突变的类型及其残存的LDL 受体活性程度。其他因素也影响HMG-CoA还 原酶抑制剂治疗FH患者的效果，其中最突出 的因素是在Apo E3基因型者为40.7%，而在 Apo E2基因型者为46.5%。 基于目前对于HMG-CoA还原酶抑制降胆固醇 的作用机制，一般认为这类药物对于纯合子 型FH患者无治疗效果。但最近有报道对于无 LDL受体功能活性的FH患者，辛伐他汀 (Simvastain)可使其胆固醇水平降低30%，提示 辛伐他汀可能还具有其他降胆固醇作用机 制。有报道显示该药与依折麦布片合用效果 更加显著。 3.血浆LDL分离法 是治疗FH的有效方法。有报 道某些病人已接受这种治疗长达16年，虽然这些 患者在童年时期的血浆胆固醇水平高于 25.0mmol/L，然而30年后仍然无冠心病的临床表 现。 4.中药 国内报道应用问荷降脂片(由中药问 荆、荷叶、川芎、花椒等组成)治疗5例纯合子FH 的临床效果，治疗15个月后，血浆胆固醇水平从 19.22mmol/L(742mg/dl)降至 14.81mmol/L(572mg/dl)，且无明显副作用
