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1、七、生物利用度与 生物等效性 生物利用度 n生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。 n生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度。 n绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究 n相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂型 或制剂为参比标准。 意义 n它是药物制剂质量的重要指标,是新药开 发与研究的基本内容 n药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而 不改变给药途径,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。 n有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
2、 AUC Tmax Cmax n药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物 吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。 n达峰时Tmax表示吸收的速度。 n而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关 的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大, 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果 生物等效性. n在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂 等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。 n当吸收速度的差别没有临床上的意义时, 某些药物制剂其吸收程度相同而速度不 同,也可认为生物等效。 药剂等效性 n药剂等效性是指同一药物相同剂量制成 同一剂型
3、,但非活性成分不一定相同,在含 量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶 出速率符合同一规定标准的制剂。 生物等效性与药剂等效性不同 二者的主要区别 n药剂等效性没有反映药物制剂在体内的 情况 n生物利用度或生物等效性的研究,反映了 药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供 直接的证明 目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有 n(1)新开发的药物产品,特别是口服 制剂。 n(2)改变剂型的产品 n(3)改变处方与工艺的产品(仿制产 品)。 以下几类药物,进行生物利用度 研究更有必要 n1.预防与治疗严重疾病的药物 n2.治疗指数窄的药物 n3.水溶性低的药物 n4.溶解速度慢的药物 n5.有胃肠道中生
4、物转化或在胃肠中不稳定的药 物 n6.有特殊理化性质的药物 n7.赋形剂比例高的产品 预防与治疗严重疾病的药物 n这类药物的质量对治疗效果影响较大, 生物利用度上的差别,有时会带来严重 的后果。 治疗指数窄的药物 n治疗指数是毒性浓度与有效浓度 的比值 n治疗指数窄的药物制剂如苯妥英 钠，若生物利用度不一致,过高可 能引起中毒,过低可能达不到治疗 浓度 水溶性低的药物 n例如水溶解度低于5mg/ml的, 此类药物溶解少,如果剂型设计 不当或制剂处方设计不好,均能 影响生物利用度。 溶解速度慢的药物 n溶解速度慢的药物,用法定方法在 30min内溶解少于50%的药物 。也就是在整个吸收过程中,溶
5、解 速度是限速步骤,药物剂型因素对 这类药物制剂生物利用度有显著 的影响 有胃肠道中生物转化或在胃肠 中不稳定的药物。 n此类制剂若设计不好，常造成生物 利用度低 n通常需包衣或制成特殊剂型 有特殊理化性质的药物 n如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响 吸收的药物 赋形剂比例高的产品 n如赋形剂与活性成分之比为5:1的情 况。因为赋形剂多,有时对主药会产 生一定的影响 免做生物等效性试验的药物 有些国家市售非处方药物:其中包括 n维生素类的保健用品; n经有关主管部门批准免作临床试验 的新的非处方复方制剂; n长期使用后安全系数大的处方药物 转变为非处方药物 评价(测定)生物利用度的方法. n血药
6、浓度法 n尿药浓度数据法 绝对生物利用度 相对生物利用度 梯形法 积分法 尿药浓度数据法（7个半衰期） 生物利用度(生物等效性)的实 验设计 n研究对象 n试验制剂与标准参比制剂 n分析方法的指标与要求 n单剂量给药计划 n单剂量试验结果处理 n生物利用度的计算 n多次给药计划 n结果处理 n结果统计分析 研究对象 n一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进行 。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动物) n受试者选择条件:年龄一般1840岁,男性,体重 为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心电 图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间,禁 忌烟酒
7、。 n受试者人数,可考虑12例。国外一般用24例。 新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部门 颁布的指导原则的规定确定,不得随意制订。 试验制剂与标准参比制剂 n试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外规 定为大生产批量的10%或10万片以上的规模 。 n绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为标 准参比制剂。 n相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用已 批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂型 产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上市系 指国内经批准上市与国外产品经我国卫生部门 批准在我国上市的产品 分析方法的指标与要求 n测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。 n要求
8、绝对回收率不低于70%,日内、日间 相对标准偏差(RSD%)小于10%,浓度 很低(如ng水平),也可小于15%或20% n并提供分析方法的最低检测浓度。 单剂量给药计划 n如试验制剂与参比制剂两种进行比较则采用双 处理、两周期随机交叉试验设计 n两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期, 通常一周 n给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致,且 被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非临 床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。若剂 量不等应说明原因 n对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验 具体方案 n受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准
9、餐。 n整个采样时间至少35个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/101/20。 采样安排: n根据预试验结果进行,一个完整的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。 n服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样48次,总数1115次。 n对个别药物,若采样次数较少,应说明理由 单剂量试验结果处理 n列出试验制剂与标准参比制剂每一个受 试的血药浓度与时间的原始数据,同时计 算平均值与标准差,列表并作图 n计算每受试者生物利用度或生物等效性 有关参数,并求出平均值与标准差,列表 nAUCo-t用梯形法计算。 nT1/2=0.693/K。
10、 nCmax、Tmax通过实验数据直接求出, 或用抛物线法求得。 生物利用度的计算 n绝对生物利用度与相对生物利用度：用 药时曲线下面积的数据进行计算。 多次给药计划(多剂量给药计划 n缓释、控释制剂除进行单剂量试验外,还要求进 行多次给药试验 n多次给药同样采用交叉试验设计,洗净期一周, 受试者选择、人数、制剂、分析方法等研究条 件与单剂量法相同, n缓释、控释制剂按设计要求给药(如每天一次 或二次),若参比制剂为普通速释制剂,则按临床 常规方法给药(如每天二次或三次) ； 具体方案 n连服一定时间，不少于待测药物7个半衰期后, 开始测定谷浓度,至少测三次,以确证达到稳态 。达稳态后至少要测
11、定一个剂量间隔的血药浓 度-时间曲线,特别要注意测定给药前(0时间)与 剂量间隔末(时间)的血药浓度,其他采样时间 可参考单剂量实验安排,以便求得生物利用度 n 最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度-时 间曲线,特别对那些在一天内吸收与处置容易发 生节律变化的药物。 多剂量试验的结果处理 n实验数据整理与单剂量试验相同。 n然后计算每一个受试者生物利用度或生 物等效性有关参数,并求出平均值与标准 差,列表。 平均稳态血药浓度 结果统计分析 n试验结果应进行统计分析,并作出判断。 相对生物利用度值差异在土20时,一般 认为可以被接受。 n生物等效性标准是试验制剂生物利用度 的参数AUC平均值的9
12、0%可信限, 应落 在标准参比制剂的80-125%置信区间 之间。Cmax则在70%-145之间。 生物等效性统计分析 n统计分析宜采用方差分析、双单侧检验 、置信区间、内叶斯分析等 n由于AUC,因不呈正态分布,应先将其进行 对数转换,才可进行方差分析。 方差分析 n方差分析方差分析是检验差异的传统方 法,且为其它方法的基础。 n方差分析的统计假设是: n样品的随机化; n方差齐性; n统计模型的可加性; n残差的独立性和正态性。 在生物等效性评价中方差分析 的基础是 n受试者的选择与分配应是随机的。 n试验组与参比组的误差来源和影响因 素应当相等或至少相当。 n误差的作用具有可加性,如受试
13、者、周 期间、药物间的作用应该具可加性,且上 述作用之间无交互影响。 n实验数据应是正态分布。 n若满足不了上述条件需采用其它措施如 数据的对数转换以符合上述条件。 n许多生物学资料是非正态分布,接近于对 数正态分布。由血药浓度数据计算出的 AUC和Cmax趋于偏态分布,它们的变异 随平均值增大而增大,对数转换后可改善 这种情况,使其变异与平均值无关 n方差分析用来检验试验组与参比组组内 与组间差异,评价受试者、试验周期、制 剂间的变异和其它试验设计的变异。 n一般差异的显著性水平定为0.05。方差 分析是显著性检验,不是等效性检验。 双单侧检验(two one-sided test) n双单
14、侧检验用于可信限检验,确定试验制 剂与参比制剂生物利用度参数平均值的 差异是否在允许范围内。 双单侧检验的假设为 分别为试验制剂与参 比制剂AUC或Cmax 的对数均值: r1为生物等效的低侧 界限, r2为高侧界限; 如检验参数为AUC, 则r1=0.8, r2 =1.25。 检验统计量 n式中S为样本误差均方的 平方根,由方差分析结果 得到,n为样本人数,t1和 t2均服从自由度的t分 布(均误差均方自由度 ),临界值为t1-a它可以 查t单侧分位数表得到。 当t1t1-a,t2 t1-a同 时成立,则拒绝Ho,接受 Hl,即认为两制剂生物等 效。 置信区间 n置信区间分析生物等效性分析中
15、常用 90%的置信区间分析 n即为试验制剂的生物利用度有90的可 能性在此范围之间。 公式 体内外相关性研究 n一旦这种关系建立后, n就可能用体外试验代替体内试验,即用体 外溶出或释放试验结果作为制剂产品体 内生物利用度特性的指示。 n同时,也可用于筛选处方,保证制剂产品体 内外性能的一致性 体内外相关性有三种情况 n整个体外溶出、释放时间过程和整个体 内时间过程之间存在相关关系 n体外溶出时间过程和体内时间过程的参 数之间存在相关关系。 n单点相关 整个体外溶出、释放时间过程和整个体内 时间过程之间存在相关关系 n具有这种相关关系其体外溶出曲线，和 体内整个吸收曲线存在相关关系,这是最 高
16、水平的相关系。 n体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法 或Loo-Reegelman法求得。 体外溶出时间过程和体内时间 过程的参数之间存在相关关系 。 n这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理,可 以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间或 体内平均溶出时间进行比较。 n如:a：体外平均溶出时间对体内平均溶出时间 nB：体外平均溶出时间对体内平均滞留时间 nC：体外溶出速度常数对体内吸收速度常数 为单点相关关系 n某一溶出时间点,如T50%、T90%,和某一药 动学参数如AUC、Cmax或tmax存在相关关 系。可有以下三种情况 （1）某一特定时间点体外溶出量和体内药动学 参数之间相关性。 n(2)体外溶出某一百分数所需时间与体内药动 学参数之间有相关性。 n(3体外溶出参数与体内药动学参数之间有相 关性 某一特定时间点体外溶出量和 体内药动学参数之间相关性 n如a:时间t时的溶出量对AUC nB:时间t时的溶出量对Cmax nC:时间t时的溶出量对平均滞留时间MRT 体外溶出某一百分数所需时间与 体内药动学参数之间有相关性。 na
