方法验证和杂质研究综述

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1、化药质控分析方法验证和杂质研究 质控分析方法验证 1. 方法验证的主要内容 2. 含量方法验证可接受标准 3. 有关物质方法验证可接受标准 4. 溶出方法验证可接受标准 2 Venturepharm PDS 质控分析方法验证 1. 方法验证的主要内容 2. 含量方法验证 3. 有关物质方法验证 4. 溶出方法验证 3 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 v验证内容: 专属性 线性 范围 准确度 精密度(重复性、中间精密度和重现性)、 检测限和定量限 耐用性 系统适用性 中国药典2010年版二部附录 A 药品质量标准分析方法验证指 导原则 4 Venturepharm P

2、DS 1. 方法验证的主要内容 专属性方法不受杂质、降解物、辅料的影响,可正确鉴定被分析物 鉴别反应:仅被分析物呈正反应,阴性对照呈负反应,结构相似及组分 中的有关化合物也呈负反应。 杂质检查:加入的杂质可与共存物质分离并被检出 与原理不同的可信方法比较;强制降解 含量测定:比较加入杂质或辅料前后的测定结果 与可信方法比较测定结果(强制降解样品) 空白对照应无干扰,主成分与各杂质峰 (该杂质峰与其他峰)R2 5 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 专属性试验中需要注意的问题 波长的选择; 每次试验时必须运行空白样品; 试剂、玻璃容器、流动相和过滤介质可能会影响方法的 专

3、属性。 6 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 线性在设计的测定范围内,样品浓度与响应值呈线性关系 线性是定量测定的基础,设计定量测定的项目, 如杂质定量检查、含量和溶出方法均需要验证其 线性 可用同一贮备液精密稀释后配制,或分别精密称 样配制。 7 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 线性在设计的测定范围内,样品浓度与响应值呈线性关系 含量测定:在80%-120%浓度范围内配制样品。(考虑含量浓度、 含量均匀度浓度及溶出的浓度,实际操作采用20%-200%) 相关系数R0.998,Y轴截距在100%响应值的2%以内,RSD2.0% 杂质定量测定

4、:在定量限至一定浓度范围内配制样品。(考虑实 测该杂质的值) 相关系数R0.990,Y轴截距在100%响应值的25%以内, RSD10% 8 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 范围能达到一定准确度、精密度和线性的浓度区间,为规定值 涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证,如含量 测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。 分析方法的范围应根据具体分析方法以及对线性、准确度、 精密度的结果和要求确定,无特殊要求时,通常采用以下标 准: 9 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 范围能达到一定准确度、精密度和线性的浓度区间 ,为规定值

5、半成品或成品含量测试:80%-100%或更宽 含量均匀度:70%-130%,据剂型特点有差异 溶出度:限度的20%,或下限的-20%至上限的+20% 定量杂质:规定限度的20%,或采用峰面积归一化法 与含量同测时,为杂质限度的-20%至含量上限的+20% 10 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 准确度方法测定结果与真实值或参考值的接近程度,用回收率表示 准确度是定量测定的必要条件,涉及到定量测定的检测项目均需 要验证其准确度,如杂质定量测定、含量和溶出方法。 分析方法的准确度能够确保: 样品中的待测物全部溶解 待测物全部从检测器中检出 11 Venturepharm

6、PDS 1. 方法验证的主要内容 准确度方法测定结果与真实值或参考值的接近程度,用回收率表示 配制三个浓度下各三个样品,共九个样品平行两次测定 回收率:辅料+对照品 加样回收率:样品+对照品(扣除本底值) Q:制剂中某已知杂质的回收率如何测定?(含已知量被测物的各组分混合 物) 含量测定:配制80%、100%和120%三个浓度。回收率在98.0%-102.0% 之间,RSD 2.0% 定量杂质:配制浓度根据有关物质定量限和该杂限度。回收率在80%- 120%之间(杂质浓度为定量限时放宽至70%-130%),RSD 10% 能否得到制剂 的全部组分? 12 Venturepharm PDS 1.

7、 方法验证的主要内容 准确度 原料药: 可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定; 用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果 进行比较 13 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 准确度 制剂: 用含已知量被测物的各组分混合物进行测定; 如不能得到制剂的全部组分,可向制剂中加入已知量的 被测物进行测定(加样回收试验法) 用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果 进行比较 14 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 准确度 杂质 : 往样品中加入已知量的杂质进行测定; 若不可能得到某种杂质或降解产物,可把此方法的分析 结果与另一已

8、验证的或药典的分析方法获得的结果进行 比较 。 15 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 精密度多次取样测定同一均质供试品所得结果间的接近程度 使用偏差d、标准偏差SD和相对标准偏差RSD表示 偏差 d=xi-x 测量值与平均值之差 标准偏差 相对标准偏差 16 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 精密度多次取样测定同一均质供试品所得结果间的接近程度 使用SD和RSD表示时取样测定次数应至少6次。 重复性:同一分析人员在相同条件下测定结果的精密度; 可采用3样各测3次或1样测6次 含量测定RSD 2.0%,杂质定量RSD 15% 中间精密度:同实

9、验室的不同人员、时间和设备测定结果的精密度 含量测定RSD 2.0%,杂质定量RSD 20% 重现性:不同实验室不同分析人员测定结果的精密度 17 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 检测限和定量限被分析物可被检测和被准确定量的最低值 检测限:3S/N ;定量限:10S/N S主峰信号 ;N主峰附近1-3min处的噪音 Q: 含量、溶出测定?(LOD/LOQ) 杂质定性测定?定量测定? (LOD/LOQ) LODLOQ 未检出可检出可定量 18 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 耐用性测定条件发生微小变动时,测定结果不受影响的承受程度 变动因素

10、: 含量测定:MP5%; pH0.2%; 柱温5; v20% 有关物质: MP5%; pH0.2%; 柱温5; v20%; 5nm; 三根色谱柱 若测试条件要求苛刻,则建议在方法中予以写明。 可接受标准: 含量(有关物质)测定主峰(各杂质峰)的拖尾因子2.0;主峰与 杂质峰(杂质峰与其它成分峰)达到基线分离;各条件下测得结果( n=6)的RSD 2.0% 19 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 耐用性 通过对改变条件后与标准条件下结果的比较来评估方法的耐用性,改变 条件后与标准条件下的结果的差异计算公式如下: Difference% =100-100Rm/Rs Rm为

11、改变条件后的含量结果;Rs为标准条件获得的含量结果 可接受标准:原料药与制剂:主成分含量差异1.5% 杂质: 杂质水平接受标准 0.2%绝对值0.05% 0.2%-1.0%相对值20% 1.0%相对值10% 20 Venturepharm PDS 1. 方法验证的主要内容 系统适用性对整个系统(分析设备、电子仪器与实验操作、测试 样品)进行评估的指标 含量测定/杂质检查 配制6份同浓度供试品/杂质溶液进行分析,结果可接受的标准如下表所 示 RSD峰面积RSD保留时间拖尾因子T及分离度理论塔板数 含量测定 (主峰) 2.0%1.0%T2.0,主峰与杂峰基线分离符合标准规定 杂质研究 (杂质峰)

12、2.0%1.0%T2.0符合标准规定 21 Venturepharm PDS 不同分析方法对验证项目的要求: 验证项目鉴别杂质定性测定杂质定量测定含量及溶出度等 准确度-+ 精密度重复性-+ 精密度中间精密度-+ 专属性+ 检测限-+- 定量限-+- 线性-+ 范围-+ 耐用性+ 22 Venturepharm PDS 方法再验证 某些情况下,需要对分析方法再次进行全面或部分验证,以保证分 析方法可靠。验证内容由改变程度决定。 原料药合成工艺改变可能引入新杂质,验证杂质检查法和含量 测定方法的专属性; 原料药来源变更可能影响杂质及含量测定的专属性和准确度, 需对杂质检查法和含量测定进行再验证;

13、 制剂处方组成改变、辅料变更可能影响鉴别专属性及含量测定 的准确度,需验证鉴别和含量测定方法; 质量标准中部分内容变化,如LC测含量的波长改变重新进行检 测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证。 23 Venturepharm PDS 质控分析方法验证 1. 方法验证的主要内容 2. 含量方法验证可接受标准 3. 有关物质方法验证 4. 溶出方法验证 24 Venturepharm PDS 2. 含量方法验证可接受标准 准确度配制80%、100%、120%供试品各三份,分别测定其含量;各浓 度下测得的平均回收率在98.0%-102.0%之间,9个回收率数据的 RSD2.0% 线性取80

14、%-120%(或50%-150%)浓度范围内的6份供试液;测得回归 线的相关系数R0.998,Y轴截距在100%响应值的2%以内,响应因子的 RSD2.0%。 重复性6份相同浓度供试液,1人在尽可能相同的条件下测定,测得6份 供试液含量结果的RSD 2.0% 中间精密度6份相同浓度供试液,分别由2人用不同仪器测定,测得12个 含量结果RSD 2.0% 专属性空白对照应无干扰,主成分与各有关物质峰分离度R2,主峰纯 度因子980 25 Venturepharm PDS 2. 含量方法验证可接受标准 检测限主峰与噪音峰信号的强度比S/N3 定量限主峰与噪音峰信号的强度比S/N10,6份定量限浓度溶

15、 液测得主峰保留时间的RSD 2.0% 耐用性考察MP5%; pH0.2; 柱温5; V20%时色谱行为变 化,各测2次;主峰的拖尾因子2.0;主峰与杂质峰达到基线分离 ;各条件下测得结果(n=6)的RSD 2.0% 系统适用性配制6份同浓度供试品溶液;主峰峰面积RSD 2.0%,保留时间RSD 1.0%, 拖尾因子2.0,理论塔板数符合质量 标准规定,主峰与杂质峰达到基线分离。 26 Venturepharm PDS 质控分析方法验证 1. 方法验证的主要内容 2. 含量方法验证 3. 有关物质方法验证可接受标准 4. 溶出方法验证 27 Venturepharm PDS 3. 有关物质方法验证可接受标准 准确度根据有关物质定量限和该杂限度,配制三个浓度的溶液各 三份。各浓度下的平均回收率在80%-120%之间(杂质浓度为定量限 时放宽至70%-130%),RSD 10% 线性在定量限至一定浓度范围(考虑实测该杂的值)内配制6份 样品;测得回归线的相关系数R0.990,Y轴截距在100

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