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1、中医药抗肝纤维化临床与基础研究进展2007第九卷第二期Vo1.9No.2医学正逐渐突破以往学科问的壁垒,朝着整合及多学科交叉的方向迅猛发展,为以科学分析见长的西方医学和以整体平衡为优的传统中医的会聚,提供了前所未有的宽阔平台.正如世界卫生组织所指出的:传统医学在实现人人有健康的目标中发挥着重大作用.中西医学的会聚,既可为促进健康和构建预测,预防和个体化医学的合理模式,加快药物创新和相应管理法规的改革,完善奠定基础,又必将为中,西医学各自的现代化创造条件.西方医学的先驱巴斯德有一句名言:机遇属于有准备的头脑.中法两国医学界的合作远源流长.为了迎接和把握新世纪中西医学会聚的机遇,两国主流学术界在各
2、自政府的支持下,进行了长期的酝酿和准备,终于成就了今天的高层次交流.我们也高兴地看到,两国政府在科技,卫生乃至外交方面的领导人均将出席本次会议并作重要演讲,说明中西医学的汇聚已经成为两国全面战略合作伙伴关系的重要组成部分,其影响将会是深远的.因此,我衷心地期望,引领两国中西医学潮流的决策者和专家们充分利用会议的机会,就如何发挥优势,克服问题,推动中西医学的合作进行充分,深入而又坦诚的研讨,尤其是要围绕共同关切的重大医学科学和政策问题,探讨发掘和提升传统中医中药的价值以形成与西医的优势互补和相互促进的思路,战略和机制,为构建具有21世纪时代特征的新医学大厦描绘蓝图.为此,中法双方组织者已经同意在
3、会议研讨成果的基础上,撰写一份战略研究报告,递交两国政府和有关机构.女士们,先生们,中国的先贤给我们留下的君子和而不同以及医为仁术的古训,也许可以成为本次大会的指导思想之一.我预祝大会取得圆满成功,为促进全球范围的现代医学和传统医学的会聚提供样板,推动实现联合国的千年发展目标和医学模式由治疗为主向预防为主的转换.祝中法两国医学界的友谊与合作如长江和塞纳河一样,奔流不息,汇人人类文明的共同海洋.谢谢.摘要:本文首先介绍肝纤维化的现代医学研究进展,包括病理机制与诊断方法等;回顾中医学对肝纤维化的研究过程及其认识,指出我国的肝纤维化临床治疗学研究已经跻身世界前列.继而介绍我国抗肝纤维化新药与经过多中
4、心临床试验的中药制收稿日期:2007-03_o5修回日期:2007-0326-A-科技部重点基础研究(973计划)计划项目(2006CB504801),肝硬化虚损生积的中医病因学研究,负责人:刘平,国家自然科学基金:(39570889)扶正化瘀方抗肝纤维化作用机制的血清学实验研究,负责人:刘成.(39700192),3l9方对肝脏胶原代谢关键酶活性及其基因表达的影响,负责人:刘成海,上海市重点学科建设项目(Y0302),负责人:刘平,上海市教育委员会E一研究院建设计划(E一03008),刘平,刘成海部分资助.-k-k联系人:刘平,教授,博士生导师,本刊编委,上海中医药大学副校长,主要研究方向:
5、肝硬化,肝癌,脂肪肝等慢性肝脏疾病研究.刘成海,研究员,博士生导师,主要研究方向:肝纤维化的研究;Email:chenghailiuyahoo.COBcn112WorldScienceandTechnologyModernizationofTraditionalChineseMedicineandMateriaMedica世界科学技术一中医药现代化创新论坛剂,包括扶正化瘀方,复方鳖甲软肝片,复方861合剂等.接着介绍抗肝纤维化中药一扶正化瘀方的多途径作用机制与物质基础,如抗肝纤维化作用机制包括抗肝细胞脂质过氧化损伤与肝细胞凋亡,抑制肝星状细胞活化,改善肝窦毛细血管化等,而且针对肝纤维化的不同病
6、理阶段,该方具有各自的药物配伍特点,目前已知该方的主要药效成分包括丹酚酸B,苦杏仁甙与虫草组分等.最后,展望中医药抗肝纤维化发展前景,一方面加强,临床试验,提高临床研究水平,促进其国际化;另一方面,开展中医药治疗肝硬化的,临床与基础研究,发展肝硬化的中医病机与治法新理论.关键词:肝纤维化中医学临床治疗机制肝纤维化主要是一种病理学概念,指肝组织内细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)成分过度增生与异常沉积,导致肝脏结构或(和)功能异常的病理变化,可引起肝功能减退与门静脉高压等.肝纤维化见于肝炎病毒,酒精,药物,血吸虫等原因引起的大多数慢性肝病,是慢性肝病向肝硬化发展的必经病
7、理过程.流行病学资料显示,慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%6%,因此,抗肝纤维化是慢性肝病的重要治疗方法.近20余年来,肝纤维化的现代医学研究取得了长足进展.在概念认识上,明确了肝纤维化是机体对慢性肝脏损伤的修复反应,是一种主动性的基质增生过程.在病理机制上,阐明肝纤维化形成的细胞学基础在于肝星状细胞的活化,生化学基础在于ECM成分代谢失衡,生成大于降解.近年来,还了解了转化生长因子一B等细胞因子调控肝星状细胞激活的信号转导分子机制.在诊断方面,基本了解丙型肝炎肝纤维化的自然进展,发生危险因子等,建立组织病理学诊断标准与血清学多指标组合的诊断模式.在治疗学上,证实肝纤维化与一定
8、程度的肝硬化都是可逆的.美国肝病学会曾分别于1990年,2000年,2006年召开了3次肝纤维化专题会议,集中反映了不同时期肝纤维化的研究进展,新近专题会议的特点是将细胞分子生物学基础研究与新兴的抗肝纤维化临床试验设计结合起来,并报告了瞬时弹性超生一Fibroscan在临床非创伤性诊断的成功运用,PPAR一激动剂一GSK262570抗肝纤维化II期(b)临床试验等,标志着肝纤维化的现代医学研究开始从实验室走向临床的重大转变,并进入整体创伤愈合反应的新时代.肝纤维化的治疗是患者与医师关注的重点,1990年Brenner等曾提出抗肝纤维化理想药物三原则即专一性作用于肝脏;特异性调节胶原等细胞外基质
9、成分代谢和无明显毒性.但迄今临床上仍缺乏符合这些原则的抗肝纤维化生物或化学药物.而基于辨证论治的理论指导的中医学在长期的实践中对肝纤维化有独特的认识,中药能够发挥多组分与多途径的综合作用特点,并取得较好的临床疗效,近年来,中医药在抗肝纤维化的临床疗效评价,作用机制与物质基础研究等方面取得长足进步,出现了扶正化瘀胶囊(片),鳖甲软肝片等抗肝纤维化中药新药,初步建立中西医结合抗肝纤维化诊疗指南,显示了中医药抗肝纤维化的治疗学优势,可以认为,我国的肝纤维化临床治疗学研究已走在世界前列,进一步融入国际肝纤维化研究领域乃是今后的重要议题.一,中医学对肝纤维化的认识及其抗肝纤维化研究过程中医学并无肝纤维化
10、概念,对肝纤维化的认识往往与其病变结果一肝硬化相联系,参照胁痛,瘢积等中医病症以认识其因机证治;并在抗肝纤维化临床治疗中,基于方一证一效相关联的原则,根据临床证候特征,紧密结合治法方药的临床疗效,不断认识其病机特点.因此,中医学对肝纤维化的认识主要基于临床实践,并不断发展变化.1.中医药抗肝纤维化研究的主要阶段(1)20世纪70年代以前为临床探索时期.根据肝纤维化疾病包括慢性肝炎与肝硬化的临床表现,分析病机特点,辨证论治,以一方为主加减治疗.如王玉润认为肝硬化的主要病位在肝,病机本质是肝络阻塞,血瘀气滞,治疗上以活血化瘀,行气通络为基本WorldScienceandTechnologyMode
11、rnizationofTraditionalChineseMedicineandMateriaMedica1132007第九卷第二期Vo1.9No.2大法,擅长用桃红饮为主结合辨证施治.姜春华认为瘀血郁肝是病原,气虚脾弱是病体,擅长用下瘀血汤化裁.关幼波则认为气虚血滞是早期肝硬化之本,湿热毒邪稽留血分是标,多用益气健脾,益肾柔肝与活血通络之品等.(2)20世纪7090年代实验研究时期,这一阶段较多开展中药抗肝纤维化作用的实验验证,代表性研究包括强肝软坚汤,丹参,桃仁及其提取物,葫芦素B,齐墩果酸,甘草甜素等.(3)20世纪90年代至今为较规范化临床治疗试验与作用机制研究时期.即在中药新药研究原
12、则与循证医学原理的指导下,采用多中心,随机对照,肝组织病理活检方法观察中药的抗肝纤维化作用,以及采用现代生命科学方法研究有效中药的作用机制与配伍原理,如复方861合剂,扶正化瘀方,复方鳖甲软肝片等.2001年9月,在上海召开的全国首次中西医结合防治肝纤维化专题会议,回顾总结了我国中西医结合肝纤维化的研究成果,在此基础上中国中西医结合学会肝病专业委员会于2006年形成第一个中西医结合肝纤维化诊疗指南.2.肝纤维化的中医证候病机特点虽然肝纤维化的病因各异,但肝纤维化病理结局相同,并存在着共同的病机特点;肝纤维化作为一个病理过程,有其自身的发生发展规律,这些反映在中医学的证候病机上应存在着基本病机与
13、基本证型.据我们统计分析近年来中药治疗肝硬化资料较为完整的论文38篇,共计3800余病例的临床报道资料,发现气滞血瘀与气虚血瘀为主要证型,分别占27%与23%.张琴等调查900例肝炎后肝硬化的证候信息,发现本病的基本证候病机为正虚血瘀.考察近年来抗肝纤维化报道较多的中药复方制剂,如扶正化瘀方,强肝软坚汤,复方鳖甲软肝片,强肝胶囊,复方861合剂,益肝康,补肾方等,可以发现,这些方剂除了均有丹参等活血化瘀外,同时有黄芪,党参等益气健脾,或地黄,虫草等养阴补肾的中药.这些方药组成的共同特点也提示肝纤维化的基本证候病机为正虚血瘀,而正虚主要表现为气阴两虚,血瘀则主要表现为瘀血阻络,其基本证型为气阴虚
14、损,瘀血阻络.当然在肝纤维化病变的不同阶段,不同患者,可见有不同的证候表现,一般常见的如肝胆湿热,肝郁脾虚,肝肾阴虚等.二,中医药抗肝纤维化的临床研究进展1.扶正化瘀法与扶正化瘀方上海中医药大学肝病研究所的扶正化瘀法抗肝纤维化研究起源于20世纪70年代晚期的血吸虫病防治.早期的中医药治疗多数以针对晚期血吸虫病腹水论治,虽有一定作用,但整体效果并不理想.此前的20世纪50年代末已有丹参治疗血吸虫病脾肿大有效的报道;20世纪70年代后期,王玉润从病证结合,临床辩证分型施治人手,将晚期血吸虫病患者分为单纯血瘀气滞型,血瘀气滞偏阳虚型与血瘀气滞偏阴虚型,以活血化瘀方桃红饮为基础,加减治疗血吸虫病肝纤维
15、化,结果患者肝功能和微循环得到改善,进一步发现桃仁及其提取物对血吸虫病家兔与患者的肝纤维化有较好作用.上述的活血化瘀中药及其桃仁提取物治疗肝纤维化的临床疗效证实了血吸虫病肝纤维化血瘀阻络基本证候病机假说,但临床观察发现,桃仁提取物治疗后患者常见的疲乏等主要症状并未改善,而临床表征信息恰恰又是中医辨证及临床疗效判断的重要依据.从临床实践问题出发,结合中医学关于虚,瘀的理论,我们提出血瘀阻络为基本病理因素,而正气亏虚是内在条件的肝纤维化中医证候病机认识.我们结合前人的经验,在以往研究的基础上,提出虫草菌丝合桃仁提取物扶正化瘀抗肝纤维化治疗的设想.通过家兔血吸虫病肝纤维化模型,初步证实桃仁提取物合虫草菌丝的抗肝纤维化效果优于其中任何一单味药物.进而采用随机双盲,安慰剂对照的方法,试验组静滴桃仁提取物配合口服虫草菌丝,对照组给与安慰剂,结果显示试验组显着缩小肿大的肝脾体积及扩张
