肾癌的靶向治疗.

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1、肾癌的靶向药物治疗 北京大学第三医院泌尿外科 田晓军 o1.晚期肾癌的治疗现状 o2.靶向治疗的药理基础 o3.靶向治疗的用药方案 o4.靶向治疗药物的副反应 o5.靶向药物治疗的实例 o局限性肾细胞癌（T1,2N0M0，临床期 ，早期） o局部进展性肾细胞癌（临床期，局部晚 期） o转移性肾细胞癌（临床期， 包括 T4N0M0)：内科治疗为主的综合治疗，外 科手术为辅助性治疗手段。 手术治疗 o肾原发病灶 1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的 疗效 2.缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量 o转移病灶 对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或 分期手术 内科治疗 o干扰素为治疗转移性肾透明细胞

2、癌的基本 用药 o分子靶向治疗药物（索拉非尼、舒尼替尼 ）作为转移性肾癌的一二线治疗 o免疫治疗 干扰素 高剂量白介素-2 o分子靶向治疗 索拉非尼 舒尼替尼 索拉非尼 Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109. 靶向治疗药物作用机理 双通道 微血管形成 RAS 内皮细胞或周围细胞 增殖 转移 血管生成: PDGF-VEGF VEGFR-2 分化 线粒体 细胞凋亡 肿瘤细胞 PDGF VEGF EGF 增殖 存活 线粒体 EGF HIF-2 细胞核 VHL 自分泌环 细胞凋亡 ERK RA S MEK RAF 细胞核 ERK MEK

3、 RAF PDGFR- 抗肿瘤增殖抗血管生成 肿瘤细胞增殖选择性信号通路及在肿瘤发生中的 作用 o信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制 o信号途径出现突变，异常信号将导致细胞获得恶性生长特性 o肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有 增加肿瘤的血供 肿瘤生长 肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡 o具体信号途径包括：VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、 Ras和Raf 肿瘤细胞增殖血管内皮生长因子VEGF信号通 路 oVEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子 o此通路激活触发介导细胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管 渗透性 相关配体VEGF-A、B、C、D、

4、E和胎盘生长因子PlGF 6种，与癌相 关的是 VEGF-A是血管生成的重要蛋白质，参与许多正常的和病 理过程 VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有 作用 VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用 而发挥其生物学功能 VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、 迁移和生存 VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移 和生存 oVEGF和肿瘤已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点 肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表 达 肿瘤细胞增殖血小板衍生生长因子PDGF信号 通路 oPDGF信号通路潜在

5、的癌症治疗领域 与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相 关 oPDGF配体与酪氨酸激酶和受体结合产生相互作用 oPDGF受体与肿瘤 脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃 肠道和前列腺肿瘤中PDGF有表达 癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如 PDGFR-使周围细胞进入毛细血管，在肿瘤脉管系统形成 中非常重要 肿瘤细胞增殖上皮生长因子EGF信号途径 o本途径影响有丝分裂、细胞活力、蛋白质分泌和细胞分化多个过程 o上皮生长因子受体受体家族中研究最多 o配体EGF和转化生长因子-与erbB受体结合 正常激活可介导组织中正常细胞的增殖和分化 异常激活参与凋亡、细胞周期调

6、节、相关血管生成的肿瘤细胞浸 润 erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4 oEGFR受体与肿瘤 乳腺、卵巢、头颈部、膀胱、结肠、 食管、子宫颈、前列腺和肺 癌EGFR信号转导失调 肿瘤细胞增殖其它信号途径1 oKIT属RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活 正常时可调节细胞增殖 突变时引起配体和受体的过度表达，使染色体易位，受体连续激 活 胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤出现KIT表 达 抑制此受体的治疗药是格列卫（伊马替尼) oRET胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF- RET酪氨酸激酶配体 可加速肾和周围神经元细胞的存活和分化,诱导生长停滞及相

7、关凋 亡 神经内分泌肿瘤中有RET表达 舒尼替尼获准适应症: RCC，GIST 组织获准时间适应症 2006年1月 晚期RCC 甲磺酸伊马替尼治疗疾病进展或不耐 受的GIST 澳大利亚药品评估委员 会 (ADEC) 2006年8月 晚期RCC 甲磺酸伊马替尼治疗失败的GIST 欧盟委员会2007年1月 晚期或转移性RCC 因耐药或不耐受导致的伊马替尼治疗 失败 的不可切除和/或转移性恶性 GIST 欧洲肿瘤协会指南 (EAU) 2007年 推荐舒尼替尼作为晚期和/或转移性 RCC的一线治疗方案 晚期肾癌的治疗流程 SFDA批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼 和舒尼替尼 国内学者们对索

8、拉非尼的初步研究结果显示： 索拉非尼推荐剂量（400 mg, bid）作为一线或二线治疗 均能使部分肾癌患者获益； 接受索拉非尼增量（600 mg800 mg, bid）或索拉非尼 联合IFN 治疗能够提高临床的有效率 绝大多数中国患者接受索拉非尼治疗的耐受性良好。 中国治疗经验 索拉非尼：2006年9月中国SFDA批准上市 舒尼替尼：2008年5月中国SFDA批准上市 治疗方案 o常规剂量 o剂量递增治疗 o联合治疗 o序贯治疗 常规 索拉非尼 400mg 口服 bid o索拉非尼增量600 mg， bid 800 mg, bid o索拉非尼联合IFN 索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗 mRC

9、C -前瞻性随机II 期临床试验 (Randomized prospective phase II trial of two schedules of sorafenib daily and interferon-2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma, RAPSODY) RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN: 3 级药物相关毒副反应 Drug-Related Side Effects (Grades 3) Arm A (Sorafenib + IFN 9 MU tiw) (%) Arm B (Sorafenib +

10、IFN 3 MU fiw) (%) 疲乏153 厌厌食82 手足皮肤反应应146 皮疹62 脱发发2 口炎62 腹泻35 白细细胞减少35 中性粒细细胞减少23 贫贫血2- 血小板减少3- 低磷血症1514 淀粉酶增加53 脂肪酶增加52 Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 结论 索拉非尼联合干扰素可有效治疗mRCC, 总体应答 率可达 33.7%,肿瘤控制率达 68.4%，均高于单药 治疗 索拉非尼与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗 效及安全

11、性(肿瘤控制率=75.0%), 使这一疗法的抗 血管生成的理论基础得到进一步验证. 该研究提示索拉非尼联合干扰素在治疗晚期肾癌 中的良好前景. Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 序贯治疗 o序贯研究1（IGR研究） 一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯 使用的回顾性研究 o序贯研究2（UnMn研究） 一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替 尼序贯使用的回顾性研究 序贯治疗研究 o序贯研究1（IGR研究） 一项来自法国的90例索拉非尼

12、/舒尼替尼序贯 使用的回顾性研究 o序贯研究2（UnMn研究） 一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替 尼序贯使用的回顾性研究 序贯治疗研究 IGR研究：研究设计 N=90 法国的4个中心 扩大纳入方案中 的RCC患者 回顾性研究 mRCC MSKCC 转移灶数目 指标 OS PFS 最好应答 安全性 索拉非尼舒尼替尼 n=68 舒尼替尼索拉非尼 n=22 分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究 Sablin MP, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA IGR研究: PFS o索拉非尼 舒尼替尼：总体PFS = 51周 o舒尼替尼 索拉非尼： 总体PFS

13、 = 39周 索拉非尼, 26 周舒尼替尼, 25周 索拉非尼,17周舒尼替尼，22周 Sablin MP, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA v首先接受索拉非尼治疗的患者 可获得较长的总体PFS o序贯研究1（IGR研究） 一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯 使用的回顾性研究 o序贯研究2（UnMn研究） 一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替 尼序贯使用的回顾性研究 序贯治疗研究 UnMn研究：研究设计 分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究 Arkadiusz Z. Dudek, et al. Cancer 2009;115:61-7 N

14、=49 美国和波兰 各1中心 索拉非尼舒尼替尼 n=29 舒尼替尼索拉非尼 n=20 观察指标 疗效 安全性 A组B组 索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼 N=29N=20 中位TTP 78周36.7周 SD中位时间 （范围） 20 (2-82)周9.5(1-56)周 中位OS 102周45周 中位随访时间 86.9周43.9周 (RR 3.0; P=0.016) Arkadiusz Z. Dudek, et al. Cancer 2009;115:61-7. UnMn研究：结果 v首先接受索拉非尼治疗的患者 可获得较长的总体TTP和OS TTP: time to progress 至疾病进展时

15、间 索拉非尼与舒尼替尼序贯治疗患者 总PFS荟萃分析 1.Richeter S, et al.Onkologie 2008; 31:234, abstr V684. 2.Choueiri TK, et al. ESMO 2008; abstr 593. 3.Dudek AZ, et al. Cancer 2009; 115:61-7. 4.Sablin MP, et al. ASCO 2007,abstr 5038. 5.Eichelberg C, et al. Eur Urol 2007;54:1373-78. 索拉非尼舒尼替尼 舒尼替尼索拉非尼 17.7 13.4 21 8.6 18.2

16、9 11.8 19 Richter1 Choueiri2 Dudek3 Sablin4 Eichlberg5 0510152025 17.4 索舒PFS = 17.57月 舒索PFS = 12.1月 索拉非尼舒尼替尼的治疗排序 会获得更长的总体PFS和OS 分子靶向药物的治疗排序 多项序贯治疗的结果均提示 肾癌靶向治疗药物的常见不良反应 o皮肤毒性 (手足皮肤反应、皮疹) o胃肠道毒性 o高血压和其他心血管毒性 o血液毒性 o疲乏 如何处理这些不良反应? 手足皮肤反应 (HFSR) o影响手和足的一些症状 o特征: 感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮 肤 干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮 o主要发生于受压区域 oIII期研究中的发生率: sunitinib 为 20%;3 索拉非尼 为 30%;4 bevacizumab 和 temsirolim