溶出度测定与其过程评价

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1、自我介绍 姜雄平 z总后卫生部药品仪器检验 所 副所长 z专业技术大校，主任药师 ，硕士 z第八、九届国家药典委员 会委员 z国家药品标准物质委员会 委员 z全军药学专业委员会药物 分析分委会副主任委员 z解放军药学学报副主 编 z药物分析编委 z中国药事编委 z从事药品检验实验室工作 18年、药品检验管理工作6年 z参编生物芯片第一、 二版、制剂工作手册 z近年发表论文10余篇 总后卫生部药品仪器检验所 溶出度测定及其过程评价 总后卫生部药品仪器检验所 摘要幻灯片 主要内容 溶出过程测定指导原则与注意事项 溶出过程评价 溶出过程应用 2010版中国药典溶出度判断标准的变 化 总后卫生部药品仪

2、器检验所 1.溶出过程测定指导原则与注意事项 1.1 测定波长的选择 z一般应选择被测成分的最大吸收波长 应考察赋形剂、包衣、胶囊壳等对测定产 生干扰的情况和程度，如果干扰程度小于2%，则可以 忽略。否则应予以排除。排除方法可以考虑双波长法 、导数光谱等方法 z参比波长的选择 采用紫外分光光度法测定时，可以使用参 比波长来提高信噪比，参比波长应选择被测成分没有 吸收的波长段起始点后10nm，一般选择550nm 总后卫生部药品仪器检验所 1.溶出过程测定指导原则与注意事项 1.2 吸光度范围 zFODT-601吸光度线性范围：0.051.3 建议：吸光度值应在0.051.0 z高吸光度样品 最小

3、光程探头，吸光度超过1.0时，建议不 用 FODT-601测定 精准度要求不高时 可选择最小吸收峰的峰波长 吸收谷的谷波长 如果必须选择吸收峰坡处波长，则应在峰坡同侧选择 参比波长，以免波长漂移引起误差，且峰坡波长的吸 光度应不得大于1.0；测定波长与参比波长吸光度差应 在0.050.95之间 总后卫生部药品仪器检验所 1.溶出过程测定指导原则与注意事项 1.3 探头标定 z至少用5个不同浓度的对照品溶液，对每个探头 进行标定 z标定溶液的温度应与溶出测定温度一致 可放在溶出度水浴中平衡温度 z相关系数应不小于0.999 z可以尝试用已测定含量的样品来作自身标定， 可以消除赋形剂干扰 z短光程

4、探头对某些药品可能不符合朗比定律 z不适用于吸收系数法 总后卫生部药品仪器检验所 1.溶出过程测定指导原则与注意事项 1.4 溶出曲线测定采样间隔 z速释制剂：一般选择15秒钟 z普通固体制剂：一般选择30秒钟 z缓控释制剂：选择12分钟或更长 1.5 介质脱气 z介质应新鲜配制，临用前脱气 z盐酸溶液应先将水脱气后再加盐酸 z缓冲液应先配制再脱气 z建议采用减压抽滤脱气：先加热至约41，再 减压抽滤，或采用氦气脱气 z脱气不好，会在溶出曲线中出现剌峰，产生噪 音 总后卫生部药品仪器检验所 1.溶出过程测定指导原则与注意事项 1.6 探头的吸附 z探头会对某些物质有吸附作用，如甲氨喋呤， 结果

5、导致溶出曲线噪音加大 z如有吸附，则每测定一批样品后，应使用镜头 纸醮无水乙醇擦拭探头光学表面 1.7 探头中气泡的消除 z一旦发现探头光程中有气泡，建议使用弯头长 注射针注射器吸取介质注射将气泡赶走。这种情况 通常在短光程探头中发生 z为预防这种情况发生，可在测定前对无水乙醇 清洗探头，去掉探头表面油污 总后卫生部药品仪器检验所 1.溶出过程测定指导原则与注意事项 1.8 剌峰的消除 建议按下法消除： 将大于后一个数据点的值，用其前后点数据的均值替换 Visual Basic 6.0程序： FOR K=1 TO P FOR I=1 TO M FOR J=1 TO N SELECT CASE

6、J CASE 1 IF D(I,J)(I,J+1) THEN D(I,J)=D(I,J+1) CASE N IF D(I,J)D(I,J+1) THEN D(I,J)=(D(I,J- 1)+D(I,J+1)/2 END SELECT NEXT J NEXT I NEXT K P为消除剌峰的次数，M为片（粒）数，N为采样点数， D(I,J)为溶出百分值。 总后卫生部药品仪器检验所 1.溶出过程测定指导原则与注意事项 1.9 数据平滑 z如果溶出曲线噪音较大，应先对数据进行平滑 处理，以免选择的数据点误差过大 z建议按下法消除：将每个数据点用其前后点数 据的均值替换 zVisual Basic 6

7、.0程序： FOR K=1 TO Q FOR I=1 TO M FOR J=2 TO N-1 Dt(I,J)=(D(I,J-1)+D(I,J+1)/2 NEXT J NEXT I NEXT K Q为平滑的次数，M为片（粒）数，N为采样点数 ，Dt(I,J)为平滑后溶出百分值 总后卫生部药品仪器检验所 1.溶出过程测定指导原则与注意事项 1.10 数据提取 v光纤原位实时测定数据采集是依次对6个探头扫描，因 此每个溶出杯测定时间不一致，在释放速度较快时间段，对数 据有较大的影响，为将来进行溶出曲线的比较，建议提取规定 时间点数据时，按下法计算： z式中：T为规定时间点，T1、T2为规定时间T前后

8、数据点 的时间；D为规定时间点的溶出值，D1、D2为T1、T2时间测得 的溶出度 D D2 D1 T1TT2 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.1 溶出过程评价方法 应考虑的内容 z应使用每片（粒） 各时间点的溶出值进行 分析，不能只用均值来 分析 z应考虑每组制剂溶 出曲线的均一性 z应考虑取样时间点 设计的合理性 z方法计算简单 z曲线比较？散点比 较？ 不均一 时间点 总后卫生部药品仪器检验所 2.1 溶出过程评价方法应考虑的内容 z应考虑溶出值与时间的相 关性，溶出速率与时间密 切相关 0上升高峰下降0 z应考虑判断两组溶出曲线 相似的置信度 z很遗憾：目前还没有理想 的

9、分析方法 2.溶出过程评价 90 50 拐点 微分线：溶 出速率曲线 积分线：溶 出曲线 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.2 评价和比较溶出度过程的方法 z模型信赖法 Weibull模型经验模型 Logistic模型 Gompertz模型 Sigmoid或Probit模型 Higuchi模型 Hixson-Crowell模型 Kormeyer-Peppas模型 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 2 4 6 8 10 12 Slow Medium Fast 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.2 评价和比较溶出度过程的方法 z模型信赖法存在的问题 众多模型，

10、该选择何种模型来进行分析？ 选择模型的各参数的物理意义是什么？ 受试制剂与参比制剂是否适用相同的模型 ？ 模型信赖法作为法定标准并不适用 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.2 评价和比较溶出度过程的方法 z非模型信赖法 方差分析、协方差分析、裂区设计分析 未考虑溶出值与时间的相关性，将溶出值作为独立的参量， 不适用 多变异法（HotellingpsT2） 考虑到了溶 出度均值间变异和与时间的相关性，但当超过2个时间点时 ，溶出值的置信区间不可实现 嵌套模型+协方差分析仅适用于时间对溶 出速率影响显著时数据点的分析 相似因子法：f2因子 相似等效限法 Chow（周贤忠）& Ki方法

11、：基 于时间序列分析 *Chow & Shao（邵军）方法： 基于多项式回归 目前广为接受，USP采用f2法 、JP采用f2法和相似等效限法 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.3 评价和比较溶出度 过程的步骤 z测定溶出曲线 z检验单个制剂溶 出曲线的均一性 f2因子法 ：相对标准差法 相似等效 限法：不需要 z比较两个制剂溶 出曲线的一致性 f2因子法 相似等效 限法 勿需均一 性判断 测定溶出曲线 f2f2因子法：因子法：相对 标准差法 溶出均一性判断 是否均一 溶出不一致溶出不一致 或不相似或不相似 f2因子法 相似等效限法 溶出一致或相似溶出一致或相似 结束结束 否 是

12、是 是 否 否 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.4 检验制剂一组溶出曲线的均一性 z相对标准差法（f2因子采用） 85以下点的溶出值RSD小于20 85以上点的溶出值RSD小于10 符合上述两条溶出均一 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.5 相似因子法 Rtt时间参比制剂累积释药百分率 Ttt时间受试制剂累积释药百分率 n 取点数目 Wt权重系数（通常为1） 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.5 相似因子法 zf2：0100 zf2： 50，溶 出过程不相似或不 等同，此时体内生 物等效性评价更重 要 zf2：50100, 表明两种制剂的溶 出过程相

13、似或等同 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.5 相似因子法 z优点 便于计算,可用于正交设计或均匀设计的数 据分析 可直接对溶出数据进行分析,无需模型拟合 z缺点 缺乏统计学依据 只使用各时间点均值，未考虑溶出值变异 性 未考虑溶出值与时间的相关性 f2易受溶出度取样时间和点数 的影响 最后一点设计对f2值至关重要 宜取快速释放段，不宜取开始与 释放平台段 单组的溶出数据不适用 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.5 相似因子法 z注意事项 适用于两组制剂（参比制剂与受试制 剂）溶出数据间的比较,在同一条件下测定 每组至少要做12剂量 各组内制剂溶出数据是均一的：各时

14、 间点溶出值RSD小于20，最后一个时间点溶出 值RSD小于10 含量的差异 参比制剂与受试制剂含 量应相同，含量差异不得超过5 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.5 相似因子法 z注意事项 取样点在3个以上，最好57个点，溶 出值达85之后只能一个点 建议以参比制剂的溶出15%、30、45、60 、75、85、90 的时间点作为分析数据， （10？） 一般15分钟点必选 参比制剂与受试制剂都在15分钟内溶 出达到85时，勿需进行溶出过程比较 此时，体内吸收与溶出速率无关 但：参比制剂与受试制剂之一15分钟内溶出未达 到85，则可进行比较 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评

15、价 2.5 相似因子法 zf2因子EXCEL计算表 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.5 相似因子法 z举例 例 1 取样时间 (min) % 溶出量 片A(参比)片B(受试) 108794 159699 209999 3010099 4510199 6010199 需要计算f2 ?否, 85% in15min f2(n= ？N/A?)溶出过程相似 例 2 取样时间 (min) % 溶出量 片A(参比)片B(受试) 101716 153128 204844 306660 458786 609088 需要计算f2 ?是 f2( n= 5 ?)72 (溶出过程相似) 总后卫生部药品仪

16、器检验所 2.溶出过程评价 2.5 相似因子法 z举例 例 3 取样时间 (min) % 溶出量 片A(参比)片B(受试) 102934 153841 204750 306364 458079 609591 需要计算f2 ?是 f2(n= 6 ?)74，溶出过程相似 例 4 取样时间 (min) % 溶出量 片A(参比)片B(受试) 108755 159672 209985 3010097 45101102 60101103 需要计算f2 ?是 f2( n= 3 ?)31 (溶出过程不相似) 总后卫生部药品仪器检验所 2.溶出过程评价 2.6 相似等效限法 z基本思路 t时间受试制剂1与参比制剂2溶出值比Rti， 共有T(t)个时间点，做n(i)片（粒），y为溶出值 计算各时间点95的置信区间 判断： 如果该时间点的95置信区间L,U 落在