免疫调节与免疫干预解读

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1、免疫调节与免疫干预 抗体浓度对抗体产生的调节 家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量 的反馈性升高, 并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并 自行启动调节机制 Immune regulation The ability of the immune system to sense and regulate its own responses 免疫系统的 反馈调节和内环境稳定 大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机 体产生强有力的特异性免疫应答。这一应答 往往导致机体自稳状态的偏移，因而病原体 被清除之后，免疫系统凭借其感知能力，通 过

2、反馈调节，恢复内环境稳定。 免疫调节是一个由多因子参与的复杂 的生物学现象。任何一个调节环节的失误 ，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏 离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持 续感染和肿瘤等疾病的发生。 免疫干预是人为地修正或改变正常或 异常的免疫应答格局，也包括改变和修正 免疫调节的进程，用于疾病防治。 microbe SARS patient healthy subject severe inflammation reaction in lung 一、固有免疫应答的调节 1、TLR信号转导的反馈调节 2、细胞因子活性的调节 3、补体效应的调节 4、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节 二

3、、抑制性受体介导的免疫调节 三、调节性T细胞 四、抗独特型网络的调节 五、效应功能的负向调节 六、最适免疫应答格局的群体调节 一、固有免疫应答的调节 1、TLR信号转导的反馈调节 2、细胞因子活性的调节 3、补体效应的调节 4、免疫-内分泌-神经系统的 相互作用和调节 固有免疫应答中的双时相负调节 抑制信号：PKB及凋亡信号调节激酶1（ASK1）。 IRAK-M：IL-1受体相关激酶M；SOCS-1: I 型细胞因子信号转导抑制因子 刺激信号 NF-B, MAPK IRAK-M, SOCS-1 PI-3K 早期后期 抑制信号 抑制信号* 效应期 特点：维持适当的反应强度 耐受期 特点：无反应性

4、 炎症反应时间 细 胞 应 答 强 度 固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节 ASK1: 凋亡信号调节激酶1; IRAK: IL-1受体相关激酶; MAPK: 丝裂原激活蛋白激酶; MyD88: 髓样分化因子 88; NF-B: 核因子B; PI 3K: 磷酸肌醇 3激酶; PIP2：2磷酸磷脂酰肌醇； PIP3: 3磷酸磷脂酰肌醇；PKB: 蛋白激酶 B; Rac: 小G蛋白; SIGIRR: 单一Ig IL-1R相关分子; TIRAP: TIR (Toll/IL-1 受体) 相关蛋白; TRAF6: TNF 受体相关因子6。 炎症细胞因子基因转录 TLR4CD14ST2SIGIRR MD

5、2 MyD88 TIRAP TRAF6 SOCS1 IRAK1 IRAK4 NF-B MAPK PKB PI 3K MyD88s IRAK-M 受体 衔接蛋白 信号分子 激酶 转录因子 抑制因子 基因转录 激活 抑制 Rac1 PIP2 PIP3 ASK1 Jak PTP SOCS PTP PIAS Stat Stat Y Yp Ck Ck-R Ub Jak 蛋白 酶体 泛素 细胞 核 细胞因子Jak-STAT 信号途径的反馈调节 四种反馈调节分别由细胞因子信号转导抑制蛋白（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)、 对已激活Stat的蛋白抑制分子（PIAS）和泛素-蛋白酶体降解所承担。 C 蛋

6、白质 泛素化降解 Jak Stat CIS SOCS1 SOCS3 Jak A Jak Stat Stat 胞核 DNA 细胞因子受体 细胞 因子 SOCS家族部分成员 D N端区 SH2结构域 SOCS盒 胞核 B 基因X,Y,Z SOCS 基因 生物学 效应 Yp Stat 其它 信号途径 基因转录 Stat 细胞因子 细胞因子受体 磷酸 化 胞核 Jak Y CIS SOCS1 SOCS2 SOCS3 pY SOCS 蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导 受SOCS调控的主要因子 细胞因子 克隆刺激因子 激素和生长因子 PAMP CIS IL-2,3 EPO GH, 催乳素 SOCS

7、-1 IL-2,-4,-6,-7,-12,-15 EPO,TPO,TDLP GH,催乳素,胰岛素, LPS,CpG IFN-/,-,LIF,TNF- leptin SOCS-2 IL-6 GH,IGF-1 SOCS-3 IL-2,-4,-6,-9,-11, EPO GH,催乳素,胰岛素, IFN- /,-,LIF leptin SOCS-5 IL-4, -6 CIS: 细胞因子诱导的SH2结构域携带蛋白；EPO: 红细胞生成素；GH: 生长激素；IGF-1：胰岛素样生长 因子；LIF: 白血病抑制因子；TPO: 血小板生成素；TSLP: 胸腺基质淋巴细胞生成素。 表12-2 一些主要的补体调节

8、因子 调节因子 分布 靶分子 作用机制 1 CI抑制物(C1INH) 血浆蛋白 C1r, CIs 与靶目标结合使其与C1q解离 C4结合蛋白(C4BP) 血浆蛋白 C4b 取代C2b与C4b结合协助I因子裂介C4b I 因子 血浆蛋白 C4b,C3b 丝氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4b H因子 血浆蛋白 C3b 取代Bb与C3b结合促进I因子对C4b降解 1型补体受体 (CR1) Bl,FDC C4b, C3b 协助I因子,使靶分子降解 膜辅蛋白 (MCP) Wc,Ep,En C3b,C4b 促进I因子对C3b和C4b的降解 衰变加速因子(DAF) Bl,Ep,En C4b2b 取代C2b与C4

9、b结合，取代Bb与C3b结合 膜裂介抑制物 (MIRL) 广泛 攻膜复合物 与C9结合,干扰复合物形成 Bl: 血细胞； Wc: 白细胞；Ep: 上皮细胞；En: 内皮细胞； 种间补体调节蛋白DAF失效引发猪-人异种器官移植超急性排斥 血小板中性粒细胞 IL-8, IL-1 TF, E-选择素 XNA HAR抗原 人 补体 MAC C4b2b3bC4b2bC5b6789 C4b C2 猪DAF 抗体、细胞因子与神经内分泌系统 免疫调节与免疫干预 二、抑制性受体介导的免疫调节 1、免疫细胞激活信号转导的抑制 性分子和受体 2、各种免疫细胞的抑制性受体及 其反馈调节 免疫细胞激活性受体和抑制性受体

10、及其作用特点 基因转录 激活 抑制 Zap-70, SykSHP-1, SHP-2 ITAMITIM Src PTK PTKPTP 磷酸化 激活性 受体 抑制性 受体 磷酸化脱磷酸化 T 细胞 B 细胞 T 细胞 肥大细胞 NK 细胞 TCR-CD3 BCR-Ig/Ig V9V2 TCR FcRI KIR-S + DAP12 CD94/NKG2C + DAP12 NKG2D + DAP10 NCR + /FcR1 CD16 + /FcR1 CTLA-4, PDL-1, BTLA FcRII-B, CD22 CD94/NKG2A FcRII-B KIR-L CD94/NKG2A ILT-2 免疫

11、细胞 激活性受体（ITAM+） 抑制性受体（ITIM+） 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 Costimulation molecules and their receptors in T cell activation and the related immune responses ligand receptor ITAM/ITIM Ig-SF B7-1 CD28 ITAM B7-2 CTLA-4 ITIM B7-H1 PD-1 ITIM B7-DC ? B7-H2 ICOS B7-H3 ? HVEM BTLA ITIM 1 Adh mol CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1 T

12、NF CD40L CD40 OX40L OX40 4-1BBL 4-1BB T T APC APC 24 h B7 CD28 Ag TCR B7 CTLA-4 激活信号 I T I MI TAM 抑制信号T细胞 CTLA-4对T细胞激活的反馈调节 通过两种结构相似但功能相反的协同信号受体 CD28 和 CTLA4 调节 T 细胞的激活 抗原递呈细胞 T细胞 激活 抑制 CD28 CTLA4 抗CD28 抗CTLA4 (Fab)2 B7 CTLA4-Ig 用特异性单抗 Fab 段封闭抑制性受体 CTLA-4 增强机体抗肿瘤免疫力 抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节 干扰 B 细胞激活

13、的信号转导 BCR (mIgM)抗BCR抗体Ag-Ab复合物 FcRII-B FcRII-B ITIMITIM BCR (mIgM) 抗BCR抗体 (Ab2) FcRII-B ITIM B 细胞激活信号转导受阻 抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节 抗体浓度对抗体产生的调节 家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升 高，并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制 小鼠品系产生抗KLH抗体的能力受抑制性受体 FcRII-B不同等位基因的调控 Ag ( KLH ) 2 周后测抗 KLH 抗体 kR dS

14、 dR dR b b bR R S H-2 FcRII-B MRL AKR NZB BALB/c DBA/2 BXSB C57BL/6 C57BL/10 抗KLH抗体含量 kS H-2 Fc RII-B 人NK细胞的抑制性受体和激活性受体 KIR:杀伤细胞免疫球蛋白样受体； ILT:杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体；NCR:自然细胞毒受体； UL18: 人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLA I类分子同源物）； ULBP:人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白 allo- cell tumor cell normal cell virus- Infected cell NK NK NK NK + + + + kill kill kill no kill NKs cytotoxic activity depends on activation of the signaling initiated by the ligation of inhibitory receptor with its ligand activati