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1、细胞通讯与细胞信号转导细胞通讯与细胞信号转导 Cell Communication and Cellular Signal Transduction 贝时璋教授 ：根据生物物理学的观点，无 非是自然界三个量综合运动的表现，即物 质、能量和信息在生命系统中无时无刻地 在变化，这三个量有组织、有秩序的活动 是生命的基础。信息流起着调节控制物质 和能量代谢的作用。 薛定谔：“生命的基本问题是信息问题” 第一节 基本概念 生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的 自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有 机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存； 另一方面核酸和蛋白质信息在不同世
2、代间传递维持了种 族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现 象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。 Gene transcription Cell proliferation Cell survival Cell death Cell differentiation Cell function Cell motility Immune responses FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION 一、细胞通讯与细胞信号转导 生物所处的环境时刻在变化，机体功能的协调统一要求细 胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制称作细胞通讯 (Cell Communicatio
3、n)，即细胞发出的信息通过介质传递到另 一个细胞产生相应反应的过程。 细胞或者识别与之相接触的细胞，或者识别周围环境中存 在的各种信号(来自于周围或远距离的细胞)，并将其转变为细 胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程 ，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。这种针对外源 性信号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传 递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为信号转导(Signal Transduction)，即指外界信号（如光、电、化学分子）作 用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞 应答反应的一系列过程。 细胞信号发放（cell signaling）
4、：细胞释 放信号分子，将信息传递给其它细胞。 细胞识别（cell recognition）：细胞之间通 过细胞表面的信息分子相互作用，引起细 胞反应的现象。 二、细胞信号分子 种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸 、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。 特点：特异性；高效性；可被灭活。 脂溶性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜 进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调 节基因表达。 水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只 能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号 分子又称为第一信使（primary messenger）。 第二信使（secondary
5、messenger）主要有：cAMP、 cGMP、IP3(三磷酸肌醇 )、DG(甘油二酯 )、Ca2+。 第二信使的作用：信号转换、信号放大。 三、受体（receptor） 能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子 物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合 区域和产生效应的区域。 受体的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。 分为：细胞内受体（intracellular receptor）、细胞表面 受体（cell surface receptor）。 细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性， 而且与细胞的固有特征有关。 有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨 骼肌收
6、缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。 有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血 糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。 四、蛋白激酶 是一类磷酸转移酶，能将 ATP 的 磷酸基转移到底物特 定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为5类，其中了 解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。 作用： 通过磷酸化调节蛋白质的活性； 通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。 五、胞间通信的主要类型 三种主要方式：细胞间隙连接、膜表面分子接触通讯、 化学通讯。 （一）细胞间隙连接 两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。连接子 中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小
7、分子物质如Ca2+ 、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反 应，如可兴奋细胞的电耦联现象（电紧张突触）。 connexon （二）膜表面分子接触通讯 即细胞识别（cell recognition）。如：精子和卵子 之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。 （三）化学通讯 细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信 号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。 内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全身 ，作用于靶细胞。特点：低浓度10-8-10-12M ，全身性 ，长时效。 旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细 胞。包括：各类细胞因子（如表
8、皮生长因子）；气体 信号分子（如：NO）。 突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。 自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同 一细胞，常见于癌变细胞。 第二节 膜表面受体介导的信号转导 膜表面受体主要有三类： 离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）； G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）； 酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。 第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞， 在信号转导的早期表现为激酶级联（kinase cascade） 事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸
9、化，籍此使信号逐 级传送和放大。 Cell surface receptors 受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信 号分子为神经递质。 分为： 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体； 阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。 一、离子通道型受体 Chemical synapse Acetylcholine receptor Three conformation of the acetylcholine receptor Ion-channel linked receptors in neurotransm
10、ission G蛋白：即：trimeric GTP-binding regulatory protein。 组成：三个亚基， 和亚基属于脂锚定蛋白。 作用：分子开关，亚基结合GDP处于关闭状态，结合 GTP处于开启状态。亚基具有GTP酶活性，能催化所结 合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活 性能被GAP增强。 二、G蛋白耦联型受体 G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号 分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细 胞内产生第二信使。 类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体， 味觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。 G蛋
11、白偶联受体的信号传递过程包括 (1)配体与受体结合 (2)受体活化G蛋白 (3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子 (4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布 (5)细胞内信使作用于相应的靶分子，从而 改变细胞的代谢过程及基因表达等功能。 本节将逐一介绍这一过程的主要环节。 1.G蛋白的循环或活化 G Protein Cycle G蛋白偶联型受体的信号转导途径中 的第一个信号传递分子是G蛋白，其活化 过程称为G蛋白循环。 G蛋白以、亚基三聚体的形式存在 于细胞质膜内侧。 G 蛋 白 循 环 示 意 图 GTP-binding regulatory protein 由于G蛋白的种类不同，因此G蛋白可
12、以作 用于不同的效应分子，或对同一效应分子 进行不同的调节。 G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸环化酶 和磷脂酶C等效应分子(Effector)上。有的 亚基(Gs)可以激活腺苷酸环化酶；有的亚 基(Gi)可以抑制腺苷酸环化酶。 2.效应分子及细胞内信使 G蛋白活化之后，可作用于腺苷酸环化酶和磷脂 酶C等效应分子(Effector)上。有的亚基(Gs)可 以激活腺苷酸环化酶；有的亚基(i)可以抑制腺 苷酸环化酶。腺苷酸环化酶催化ATP生成环状 AMP(cAMP)的反应，因此细胞内的cAMP水平在 配体与受体结合后，可受G蛋白亚单位的作用 而升高或降低，从而将细胞外信号转变为细胞内 信号。这种细胞内
13、信号可再作用于下游分子。这 种细胞内信号的传递方式是G蛋白偶联型受体传 递信号的主要方式，这些细胞内信号分子被称为 细胞内信使。细胞内信使亦被称为第二信使。已 知的细胞内信使包括cAMP、cGMP、甘油二酯 (DAG)、IP3、和Ca2等等 G蛋白的亚基种类、其作用的效应 分子及所调节的细胞内信使 种类 效应分子 细胞内信使 靶分子 as 腺苷酸环化酶活性急 cAMP 蛋白激酶A活性 ai 腺苷酸环化酶活性 cAMP 蛋白激酶A活性 aq 磷脂酶C活性 Ca2+IP3DAG 蛋白激酶C活化 at cGMP磷脂二酯酶活性 cGMP Na+通道 细胞内信使一般具有以下三个特点：(1)多 为小分子，
14、且不位于能量代谢途径的中心 ；(2)在细胞中的浓度或分布可以迅速地改 变；(3)作为变构效应剂可作用于相应的靶 分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶 。 cAMP是第一个被发现的细胞内信使，催化 它生成的腺苷酸环化酶为一重要的Gi和 Gs的效应分子。cAMP是很多激素的细胞 内信使。另一类重要的细胞内信使是在磷 脂酰肌醇特异性磷脂酶C作用下，由PIP2( 二磷酸磷脂酰肌醇)水解生成的三磷酸肌醇 (IP3)和甘油二酯(DAG)。 需要指出的是，除G蛋白偶联型受体在其 信号转导过程中需细胞内信使作为信号的 传递者外，细胞内还存在受其它的信号转 导方式调控的细胞内信使。九十年代以来 ，越来越多的以小
15、分子物质作为细胞内信 使参与细胞功能调控的过程得以阐明。 第三节 胞内受体介导的信号传导 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。 细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物， 处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑 制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的 DNA结合位点而被激活。 受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子。 一、甾类激素 甾类激素分子相对质量为300Da左右，这类激素通常表现 为影响细胞分化等长期的生物学效应。 甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段： 直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。 初级反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的次级 反应，对初级反应起放大作用。 个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。 Intracellular receptors （Steroid hormone receptors） NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成 由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化， 以L精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和 L瓜氨酸。 NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多 少直接与NO的合成有关。 二、NO NO的作用机
