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1、上海交通大学 硕士学位论文 血清RBP4与妊娠糖尿病及其产后转归的相关性研究 姓名：苏玉霞 申请学位级别：硕士 专业：内科学（内分泌代谢病） 指导教师：洪洁 20090501 上海交通大学医学院硕士学位论文 血清视黄醇结合蛋白 4 与妊娠糖尿病及其产后转归的 相关性研究 摘 血清视黄醇结合蛋白 4 与妊娠糖尿病及其产后转归的 相关性研究 摘 要要 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期发生 或首次发现的各种程度的糖耐量异常1。近年来随着肥胖和代谢综合征 在全世界的流行，GDM 的发生率在过去的 6-8 年增加了将近 1 倍2。有 妊娠糖尿病史
2、的妇女是 2 型糖尿病（T2DM）的高发人群，而其后代肥 胖和糖代谢异常的发生率也显著增加。 人类正常妊娠会伴随有一系列代谢改变，包括妊娠早期母体皮下脂 肪的堆积，以及妊娠晚期胰岛素抵抗的发生和脂解作用的增加。高胰岛 素-正常血糖钳和静脉糖耐量试验证实， 胰岛素的作用在孕晚期较非妊娠 期妇女下降了 50-70%，而为了维持血糖在正常水平，妊娠期妇女胰岛素 分泌则增加了 200-250%。 当胰岛素分泌不足以弥补胰岛素抵抗时就会发 生妊娠糖尿病。因此胰岛素抵抗是 GDM 发生的病理生理基础。 妊娠胰岛素抵抗的发生机制仍未完全清楚。以往研究认为妊娠期间 胰岛素抵抗与妊娠胎盘激素分泌增加有关。但这些
3、激素在 GDM 的发生 过程中是否起着决定性的作用，以及他们在孕期的变化规律尚不清楚， 国外研究结果也不一致。 近年来， 随着脂肪组织内分泌功能研究的进展， 发现 C 反应蛋白、瘦素、脂联素等脂肪细胞因子在胰岛素抵抗的发生发 展中起到关键性作用。 上海交通大学医学院硕士学位论文 血清视黄醇结合蛋白 4（retinol-binding protein 4，RBP4）是 2005 年 新发现的一种脂肪细胞因子。RBP4 是视黄醇转运载体，主要由肝脏和 脂肪组织分泌。近年来研究发现，其作为脂肪细胞因子参与了肥胖、胰 岛素抵抗和 2 型糖尿病的发生发展。动物实验表明，RBP4 转基因小鼠 （RBP4-
4、Tg）呈现餐后高胰岛素血症和胰岛素抵抗，同样，给正常小鼠 每天腹腔注射 RBP4， 921 天后出现胰岛素抵抗和糖耐量减退， 而 RBP4 基因敲除小鼠（Rbp4-/-）则会出现胰岛素敏感性的上升。此外，RBP4 水 平的升高还会导致冠心病及代谢综合征发病风险的增加。 基于上述原因，本研究开展了对妊娠及妊娠糖尿病胰岛素抵抗机理 的研究，主要是脂肪细胞因子 RBP4 在妊娠期对胰岛素抵抗发生发展的 作用。本研究共分两部分，第一部分：分析了妊娠糖尿病患者、正常糖 代谢妊娠期妇女及非妊娠正常糖代谢育龄期妇女胰岛素抵抗程度及血清 RBP4 水平，并对 RBP4 与糖、脂代谢指标和胰岛素抵抗指数 HOM
5、A-IR 做了相关性分析；第二部分：对 GDM 患者进行产后随访，判定其产后 转归，分析影响 GDM 患者产后专柜的因素，同时检测孕期及产后血清 RBP4 水平，分析 RBP4 对 GDM 患者产后转归的影响。 第一部分为横断面研究，着重分析脂肪细胞因子 RBP4 在非妊娠正 常糖代谢的育龄期妇女、 妊娠期正常糖代谢妇女及 GDM 患者中的差异， 及其对妊娠胰岛素抵抗的影响。本研究收集了 2004 年 7 月-2008 年 4 月 在我院产科门诊 195 例妊娠期妇女，根据 1999 年 ADA 的妊娠糖尿病诊 断标准分为 GDM 组 99 例和妊娠正常糖代谢组（P-NGT）96 例，同时招
6、募了 80 例非妊娠正常糖代谢的育龄期妇女作为对照（NP-NGT） ，所有 的受试者均检测了其空腹血浆葡萄糖、空腹血清胰岛素和 RBP4 水平。 上海交通大学医学院硕士学位论文 结果显示， 在校正了年龄、 BMI和血压后， 血清RBP4在GDM组和P-NGT 组明显高于 NP-NGT 组，差异有统计学意义【 （42.6112.44, 34.459.76） ug/ml vs. 29.728.12 ug/ml, P 0.01】 ；而与 P-NGT 组相比，GDM 患者有 显著升高的血清 RBP4 水平，差异有统计学意义（P 0.01） 。在妊娠期妇 女做相关性分析显示， 血清 RBP4 水平与 H
7、OMA-IR、 甘油三酯及血糖指 标（FBG, 2h-PG 和 HbA1c）显著正相关。上述结果显示，妊娠本身即可 导致血清 RBP4 的升高，升高的 RBP4 可能参与了妊娠胰岛素抵抗的发 生发展，并且影响了妊娠期妇女的糖、脂代谢。 本研究第二部分着重于对 GDM 产后转归进行研究，分析孕期及产 后影响其转归的因素，并判断 RBP4 水平对 GDM 患者产后转归的影响。 65 例 GDM 患者产后（6-12 周）接受了标准的 75g 糖粉的葡萄糖耐量试 验，对其产后进行重新分组。其中 38 例糖代谢恢复正常，为 NGT 组； 17 例发生糖调节受损（包括单纯的空腹血糖受损和单纯糖耐量异常，以
8、 及空腹血糖受损合并糖耐量异常） ，为 IGR 组；10 例发生 2 型糖尿病， 为 T2DM 组。孕期和生产后的体重指数、甘油三酯水平和胰岛素抵抗指 数在T2DM组较NGT组和IGR组明显升高， 差异显著。 妊娠期血清RBP4 水平在 T2DM 组与 IGR 组较 NGT 组显著升高（52.3812.21、47.06 13.13）ug/ml vs. （37.7411.79）ug/ml, P0.05，而 T2DM 组与 IGR 组 间 RBP4 差异无统计学意义。产后血清 RBP4 水平较孕期有所升高，但 三组组内前后比较未达到统计学差异。 在校正了年龄、 孕前及孕期 BMI、 孕期 RBP4
9、 水平的影响后，三组间产后血清 RBP4 水平未见明显差异。 上述结果说明，孕期高 BMI，TG，FBG 和 PBG 水平及产后高 BMI 和 TG，连同高的胰岛素抵抗指数和血清 RBP4 水平将会影响其产后转归。 上海交通大学医学院硕士学位论文 综上所述，孕期血清 RBP4 水平在妊娠期正常糖耐量和 GDM 患者 中较非妊娠期妇女明显升高，且 GDM 患者的血清 RBP4 水平较妊娠期 正常糖代谢妇女更高， 差异显著。 相关分析显示， RBP4 与妊娠期妇女糖、 脂代谢指标和胰岛素抵抗指数明显正相关，说明其作为脂肪细胞可能参 与了妊娠胰岛素抵抗的发生发展，并影响了妊娠期妇女的糖、脂代谢； 对
10、 GDM 患者产后转归研究发现，孕期高的血脂水平、胰岛素抵抗指数 及高的 RBP4 水平预示着转归不良；产后血清 RBP4 水平较孕期轻度升 高，但与产后转归关系不明确。 关键词：关键词：妊娠，妊娠糖尿病，胰岛素抵抗，视黄醇结合蛋白4，产后转归 上海交通大学医学院硕士学位论文 THE RELATIONSHIP OF SERUM RETINOL BINDING PROTEIN 4 AND GESTATIONAL DIABETES MELLITUS AND THE TURNOVER OF GDM ABSTRACT Gestational diabetes mellitus is defined a
11、s glucose intolerance with onset or first recognition during pregnancy. The incidence of gestational diabetes mellitus (GDM) has doubled over the last 68 years and is paralleling the obesity epidemic. GDM carries longterm implications for the subsequent development of type 2 diabetes in the mother a
12、nd increased risk for obesity and glucose intolerance in the offspring. Human pregnancy is characterized by a series of metabolic changes that promote adipose tissue accretion in early gestation, followed by insulin resistance (IR) and facilitated lipolysis in late pregnancy. The hyperinsulinemic-eu
13、glycemic glucose clamp technique and intravenous glucose-tolerance test have indicated that insulin action in late normal pregnancy is 5070% lower than in nonpregnant women. To maintain euglycaemia in a normal pregnancy, insulin secretion increases by 200 to 250%. Insulin secretion is inadequate to
14、compensate for the insulin resistance, leading to hyperglycemia that is detected by routine glucose screening in pregnancy. Thus, insulin resistance is a central component of the pathophysiology of GDM. The cellular mechanisms of insulin resistance in pregnant women 上海交通大学医学院硕士学位论文 remain obscure. A
15、lthough various placental hormones have been suggested to reprogram maternal physiology to meet fetal needs, the cellular mechanisms for this complex transition remain obscure. The association of certain inflammatory cytokines and adipokines with insulin resistance has been well documented. For inst
16、ance, leptin and adiponectin are two circulating factors that have been identified as risk predictors in association with IR. Retinol-binding protein 4 (RBP4), secreted by adipocytes and liver and originally known to transport retinol in circulation, is a newly identified adipokine which recently has been shown to contribute to insulin resistance in several models. Insulin levels are higher in fed RBP4-Tg mice compared with wild-type mice, indicating insulin resistance, and RB
