《心脏外科新型生物标记物研究及应用进展袁志泽综述叶晓峰赵强校》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心脏外科新型生物标记物研究及应用进展袁志泽综述叶晓峰赵强校（9页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、心脏外科新型生物标记物研究及应用进展袁志泽 综述 叶晓峰 赵强 校审【摘要】 心血管疾病极大的威胁着人类的健康，并且呈逐年上升趋势。其中，相当部分心血管疾病仍需要外科干预，譬如严重三支病变的冠心病。随着对发病机制的深入研究，已经有一些生物标记物作为应用于心血管疾病的筛查，诊断，治疗和预后评估。早期发现和干预心血管疾病对于减少心血管病事件和改善预后具有重要意义。在心脏外科方面迫切需要一些新型的生物标记物来提供术后相关并发症及预后的早期预警。本文就一些已经应用于特定心脏外科相应疾病的临床诊断，或者未来具有临床应用潜力的心脏外科手术相关新型生物标记物作一介绍。【关键词】 心脏外科; 生物标记物；早期
2、预警 近年来，心血管疾病逐渐成为威胁人类生命的首要疾病，极大影响人类的健康。随着对发病机制的深入研究，已经有一些经典的生物标记物作为金标准应用于心血管疾病的筛查，诊断，治疗和预后评估1。与此同时，心脏外科手术尤其心脏直视手术也随着逐年增多。在心脏手术过程中，机体处于非正常生理状态，手术操作过程本身以及体外循环技术的使用导致心肌缺血再灌注等因素影响，术后病情变化复杂。寻找一些更简便，精确的新型生物标记物，用来指导心脏外科手术术后相关疾病的早期筛查、诊断、治疗和预后一直是目前心脏外科研究领域的热点问题。本文就这些已经应用于临床诊断，或者未来具有临床应用潜力的心脏外科新型生物标记物进行综述。1、微小
3、RNAs（microRNAs，miRNAs） miRNAs是含19-25个核苷酸左右的一类高度保守的内源性小分子单链非编码RNA2，通过与特定靶基因mRNA的3端非翻译区互补性结合引起靶向mRNA 的降解或抑制其翻译，从而在转录后水平对基因表达进行调控3。miRNAs在细胞分化及疾病演变过程中发挥巨大作用4; 5，且某些miRNAs具有组织或细胞特异性6。近来有报道提出血清中心肌特异性的miRNAs可以像心肌酶一样在心脏受到损伤后释放，而且已经有报道在急性心梗病人循环中心肌特异miRNA水平升高7, 8，提示血浆中miRNAs具有作为新型生物标记物的潜力。Yao Y等9报道心脏搭桥术后6小时的
4、循环miRNA-499水平即可预测围术期心肌梗死和其他严重并发症的发生,拥有较高的敏感性和特异性,且优于肌钙蛋白和CK-MB。miRNA-499有潜力作为心脏外科术后反应心肌缺血的标记物。此外，充血性心衰的患者心肌重构尤其心房的心肌重构在房颤的形成中起重要作用。Dawson K等10报道miRNA-29可以下调心房纤维母细胞形成细胞外基质蛋白的作用从而减少心肌重构，减少房颤的发生，miRNA29可以作为房颤的生物标记物，具有靶向治疗房颤的应用前景。Nishi H等11也报道心脏外科患者术后miRNAs尤其是miRNA21水平与心房纤维化密切相关并且可能影响房颤的发生。因此miRNA21等miR
5、NAs可以作为心脏外科术后管理的潜在生物标记物，将来具有广阔的用于房颤靶向治疗的应用前景。2、BNP和NT-proBNP 脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的一种神经肽类激素，与心血管调节有关的生理作用包括：利尿、利钠、扩血管、降低肺循环及周围循环血管阻力12。N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是脑钠肽前体（proBNP）的裂解产物，NT-proBNP相对于BNP是更敏感的发现早期心功能不全的标志物,因为其血液浓度高，半衰期长，稳定性强，且易检测，更方便临床上应用13。心肌梗死后2-3天，由于神经体液系统
6、激活以及心肌缺血坏死、室壁收到牵拉，BNP和NT-proBNP水平会一过性增高；在此之后持续增高提示心肌梗死后发生左心室功能不全，若持续升高达90天则提示发生左心室重构。BNP和NT-proBNP不仅作为生物标记物对于ACS患者的预后分层及危险评估很有价值14，而且作为一种标记物与心脏外科术后患者的近远期预后密切相关。Schachner T等15对819例接受冠脉搭桥手术患者的研究表明，术前血清中NT-proBNP 水平 502 ng/ml不仅与冠心病患者住院期间较高的死亡率和围手术期并发症密切相关，而且可以预测患者冠脉搭桥术后的中期死亡率。此外，Matsuura K 等16报道了术前NT-p
7、roBNP水平能预测患者非体外循环冠状动脉搭桥术后房颤的发生率，是术后发生房颤的良好生物标记物，具有一定程度的特异性。Cai G等17通过Meta分析表明接受心脏外科手术患者术前BNP或NT-proBNP水平升高与术后新发房颤具有明显的相关性，是一种独立的生物标记物，可以在一定程度上预测心脏外科术后房颤的发生，具有较高的临床应用价值。3、心脏干细胞（Cardiac Stem Cells，CSC） 心脏干细胞是存在于胚胎或成体心脏中具有自我更新和心肌分化潜能的多能干细胞，人类的心脏具有潜在自我更新再生能力，能够在生长因子和细胞因子等诱导下分化成心肌细胞和血管18。Beltrami AP等报道在心
8、脏发生心肌梗死后，心肌细胞可以通过有丝分裂实现心肌细胞的再生和修复19。Beltrami AP等随后还发现成体心脏干细胞具有多向分化潜能和心肌再生能力20。Domenico等21最近关于心脏外科搭桥患者术后的研究表明，表达胰岛素样生子因子-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）的CSC在心肌损伤后具有强大的增生能力，评价CSC增生活跃程度的标记物常包括细胞群体倍增时间（Population-doubling time ，PDT），端粒的长度，端粒酶的活性，IGF-1和IGF-1R的表达。Domenico等证明了CSC增生分化情况与冠状
9、动脉搭桥术后患者的缺血心肌再血管化后结构的改变明显相关，心脏干细胞增生分化能力低下的患者常常合并有心室壁变薄，心室腔扩大，射血分数降低。因此，通过CSC的生长特性相关标记物PDT以及激活CSC的细胞因子相关的标记物IGF-1R可能可以用来预测心脏外科冠状动脉搭桥术后患者的近远期预后。其他引起心脏结构改变的心脏外科疾病，比如心脏瓣膜病，先心病等，是否也在心脏手术后会有相应的CSC生物细胞学改变，则有待进一步研究。4、心型脂肪酸结合蛋白（heart fatty acid binding protein，H-FABP） H-FABP是是由Ockner R K等22发现存在于心肌细胞质中的一组多源性的
10、小分子可溶性蛋白质，参与心肌细胞的脂肪酸代谢。H-FABP 广泛存在于哺乳动物的心、脑、骨骼肌等多种细胞，但在心肌组织中含量最高，具有高度的心肌特异性23。正常情况下血液中的H-FABP 含量几乎检测不到，但心肌细胞缺血缺氧时，心肌细胞内H-FABP升高；同时缺氧导致细胞结构受损，H-FABP 易透过细胞膜而迅速释放入血24。Suzuki 等25首次报道H-FABP作为一种生物标记物在判断冠状动脉搭桥术后心肌损伤中具有早期诊断价值，认为其在早期诊断心肌损伤方面优于CK-MB 和肌钙蛋白T。Oezkur M等26近期的一项前瞻性研究还发现，术前h-FABP水平与心脏外科患者术后的急性肾损伤（ac
11、ute kidney injury，AKI）独立紧密相关，提示h-FABP还可以作为一项有潜力的提示心脏术后发生AKI的生物标记物。5、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL） NGAL是由Kjeldsen L等27发现的存在于中性粒细胞的过氧化物酶阴性颗粒中与明胶共价结合的一种糖蛋白。正常情况下肾脏组织很少表达，在肾脏发生急性缺血再灌注损伤后，NGAL的表达迅速升高28。Liebetrau C等29通过对141位接受心脏手术的患者研究发现，NGAL可以作为心脏术后早期AKI危险分层的生物标记物，或许可以
12、用于早期预防心脏术后AKI。近年来，许多研究也表明NGAL水平升高与心脏手术术后AKI及病死率密切相关，可以作为心脏外科术后发生AKI的理想生物标记物30-32。6、趋化因子配体10（Chemokine （C-X-C motif)）ligand 10，CXCL-10）CXCL10是Luster等33在研究由干扰素-（IFN-）诱发的免疫应答时从 U937 细胞中克隆到的，把它归类于CXC 趋化因子。CXCL10能有效地趋化并活化表达趋化因子受体3（chemokine (C-X-C motif) receptor 3，CXCR3）的免疫效应细胞起到免疫应答作用。Fahmy N M等34通过对30
13、例接受心脏移植的患者定期行心内膜活检随访发现趋化因子及趋化因子受体基因表达在心脏移植术后发生轻中度急性排斥反应时显著升高，经过激素冲击治疗后恢复正常水平。Melter M35研究也表明CXCL10和CXCR3在正常的心内膜组织中极少表达，在心脏移植患者发生急性排斥反应时显著升高，提示CXCL10-CXCR3途径可以作为心脏移植患者的分子生物学治疗靶点。Zhao D X等36随后也发现高表达CXCL10和CXCR3与心脏移植术后移植的心脏血管病变密切相关。相对目前心脏移植术后常规定期心内膜组织活检而言，CXCL-10作为一种无创的有效生物标记物具有一定程度的预测心脏移植术后急性排斥反应的价值37
14、。由于心脏疾病本身以及心脏手术对机体的影响，心脏术后病情变化复杂，需要一些有特异性高的生物标记物来协助术后心肌损伤、心功能受损、多器官系统并发症等相关问题的诊断、治疗以及提供预后信息。上述的生物标记物大部分还没有常规应用于临床工作，其有效性有待于进一步大规模的临床试验来证实。同时，随着人类对心脏疾病发生发展机制的研究进展，也将逐渐涌现更多新型的生物标记物。对于心脏外科医生而言，研究并发现一些新型生物标记物，毫无疑问将有益于对病人术前、术中及术后的诊断和治疗。参考文献：1 Ferguson J L, Beckett G J, Stoddart M, et al. Myocardial infar
15、ction redefined: the new ACC/ESC definition, based on cardiac troponin, increases the apparent incidence of infarctionJ. Heart, 2002, 88(4): 343-7.2 Starega-Roslan J, Koscianska E, Kozlowski P, et al. The role of the precursor structure in the biogenesis of microRNAJ. Cell Mol Life Sci, 2011, 68(17)
16、: 2859-71.3 Bartel D P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functionsJ. Cell, 2009, 136(2): 215-33.4 Barringhaus K G, Zamore P D. MicroRNAs: regulating a change of heartJ. Circulation, 2009, 119(16): 2217-24.5 Cao X, Wang J, Wang Z, et al. MicroRNA profiling during rat ventricular maturation: A role for miR-29a in regulating cardiomyocyte cell cycle re
