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1、药物作用靶点与 药物合理设计 生物医学工程研究室：顾月清 本章提纲 以酶为靶点的药物设计 1 3 抗肿瘤新靶点及药物设计 2 以受体为靶点的药物设计 前 言 药靶是药物在体内的作用药靶是药物在体内的作用结合位点结合位点，包括基因，包括基因 位点、受体、酶、离子通道、多糖、核酸等位点、受体、酶、离子通道、多糖、核酸等生生 物大分子物大分子。迄今已发现作为治疗药物靶点的总。迄今已发现作为治疗药物靶点的总 数约数约500500个，其中受体靶点占绝大多数个，其中受体靶点占绝大多数(50%)(50%)。 药靶的寻找是新药研究与开发的关键，药靶的寻找是新药研究与开发的关键，合理化合理化 药物设计药物设计（
2、rational rational drug drug designdesign）可以依据生）可以依据生 命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通 道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性 配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物 分子，以发现选择性作用于靶点的新药。分子，以发现选择性作用于靶点的新药。 目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明， 蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的 基础物质，有些也是药物的作用靶点。现有药物中， 以受体为作用靶点的药物超过
3、50%，是最主要和最重 要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物占20%之多， 特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位；以离 子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点 的药物仅占3%；其余近20%药物的作用靶点尚待研究 发现。 药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能， 能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因 位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域 前 言 酶（Enzyme）绝大多数化学本质为蛋白 ，是生物体内最重要的功能大分子。以酶为 靶点的药物设计(20%)有两种途径，即通过 物理的或化合的方式与酶结合，对酶的活性 起到增强或抑制效果
4、，而在药物开发及临床 应用上，酶抑制剂类药物占绝大多数。 一、以酶为靶点的药物设计 降脂药物的潜在作用靶点酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶 目前抗真菌药物主要针对羊毛甾醇14-去甲基化酶（唑类抗 真菌药物）、真菌细胞膜脂质（多烯类抗真菌抗生素）和真 菌细胞壁-1，3葡聚糖合成酶（脂肽类抗真菌药物）这3个靶 酶. N-肉豆蔻酰基转移酶（N-myristoyltransferase，NMT）是 一个极具前景的抗真菌药物作用新靶点。 夫马洁林是目前已知的最有潜力的天然血管生成抑制 剂之一。该类药物通过共价抑制甲硫氨酰氨肽酶 2的 活性 ,而特异性地抑制血管内皮细胞的生长和增殖。根 据甲硫氨酰氨肽酶 2的
5、结构以及催化和抑制机制 ,可以 设计和合成新型的血管生成抑制剂 ;通过最新发展的活 性检测方法 ,可以建立高通量药物筛选模型 ,以期找到 新一代高选择性、高亲和性、高生物利用度的甲硫氨 酰氨肽酶 2的小分子抑制剂 ,用于抗癌新药的开发 酶抑制剂的分类 可逆性抑制剂 以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子 力、疏水力与酶结合。包括竞争性抑制剂、非 竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂 不可逆性抑制剂 以共价键与酶结合。此类抑制剂具有烷基 化或酰化（磷酰化）的功能，与酶形成稳定的共 价键，属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基 起作用。 抑制剂特点及要求 v抑制剂必须到达作用部位即靶酶，且要维持一定 的浓
6、度。影响这一要求的因素有排泄、代谢速率 以及为转运到靶酶所要求具有的恰当的亲脂性与 亲水性比率。 v抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为 ，如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞 成分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的 副作用。 早老性痴呆 胆碱 酯酶 抑制 剂 激活 胆碱 受体 等 增加 递质 的释 放 阻止 代谢 加入 前体 物-淀粉样前体蛋白APP -和-分泌酶切割 A(40 or 42） 小胶质细胞激活 1 抑制-和-分泌酶 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD)早老性痴呆 皮质神 经元减少 皮下神经元系 统功能衰退 胆碱乙酰转移 酶活性降低 淀粉样蛋
7、 白团块 神经纤 维缠结 胆碱摄取 能力下降 黄嘌呤氧化酶(OX)抑制剂（可 逆） 黄嘌呤氧化酶是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶，催化由黄嘌呤形 成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是一种含钼的黄素蛋白，也能 催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肝炎等密切相关 该酶抑制剂如5-甲酰尿嘧啶、重金属离子、咪唑等 体内的嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多 都会导致体内的嘌呤含量过高，从而 使得尿酸生成过剩，导致其在关节等 处沉积，最终形成痛风 v 降血糖药阿卡波糖就是 -葡糖苷酶抑制剂。 v 从天然产物中得到的氮 杂糖类化合物，作为糖 苷酶抑制剂防止糖蛋白 合成中形成异常N-连接 的多糖链结构、
8、改变病 毒糖蛋白的多糖结构而 影响病毒的感染性，如 脱氧野尻霉素的N-丁基 衍生物具有强的抗HIV作 用 脱氧野尻霉素的 N-丁基衍生物 -葡糖苷酶抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂（可 逆） Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Protein 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 肾素 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 血管紧张素 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 1 2 3 4 5 6 7
9、 8 血管紧张素 血管紧张素酶原 血管紧张素 血管紧张素 血管收缩 外周阻力增加 血压升高 酶抑制剂的设计原理与方法 1.定向活性部位抑制剂 2.基于机理的抑制剂 定向活性部位抑制剂 特点：识别基团-与酶可逆结合的部分，结构 上相似于底物的某些片断，其作用是将抑制剂引 入到酶的活性部位。 反应活性基团多为亲电试剂。 定向活性部位不可逆抑制剂 糜蛋白酶的活性部位与TPCK的结合 状况 疏水结合袋形区 为胰腺分泌的一种蛋白水解酶，能迅速分解变性蛋白质，作用、用途与胰蛋白酶相似， 比胰蛋白酶分解能力强、毒性低、不良反应小.用于创伤或手术后伤口愈合、抗炎及防 止局部水肿、积血、扭伤血肿、乳房手术后浮肿
10、、中耳炎及鼻炎等. 经甲苯磺酰苯丙氨酰氯甲酮（ TPCK）处理的胰蛋白酶属于丝氨 酸肽链内切酶类。它特异性地切割 赖氨酸和精氨酸残基的C端肽 基于机理的抑制剂 特点：被靶酶诱导激活后，产生亲电性基团，进 而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形式结合 ，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶酶具 特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑制 剂。 此类抑制剂有高度专一性 依赖磷酸吡多醛的酶抑制剂 L-乙炔基甘氨酸的抑制作用 黄素参与的单胺氧化酶抑制 剂 当前热点 抗癌新靶点MAP4K3 在肿瘤研究所工作的科学家们最近发现了位于 AP4K3上的一个抗癌新靶点。MAP4K3是MAP( 有丝分裂原激活性蛋白
11、)激酶中的一员：属于丝/ 苏氨酸特异性蛋白激酶，可对外源性刺激（有丝 分裂原）产生反应，并调节诸如基因的转录、有 丝分裂、细胞分化、存活和调亡等多种细胞活动 。具有“开启”增殖启动子mTOR的作用。 当前热点 以端粒酶为靶点的药物设计 端粒酶是由小分子和蛋白质组成的一种特 殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶被认为是一种广 泛的肿瘤标志，端粒酶活化参与细胞的癌变过程 已得到肯定。端粒酶通过延长端粒而维持肿瘤细 胞的持续增殖能力。许多细胞通过端粒酶的表达 下调或酶裂解而退出细胞周期。在正常生长条件 下，抑制端粒酶活性，肿瘤来源的细胞将继续分 裂并伴随端粒的缩短，最终处于静息状态或死亡 。 二、以受体为靶
12、点的药物设计 受体（receptor）是存在于细胞膜表面或胞浆 内能与特异性配基相结合并产生生物学效应的 大分子物质，也定义为：受体是能与激动剂高 度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物 大分子或大分子复合物）。 v 1878年 Langley 首先提出受体概念 v20世纪30年代, Clark提出了配基与受体相互作 用的占领学说 Receptors v Most receptors are proteins that traverse the cell membrane with a binding site on the extra-cellular region. v Binding
13、of a chemical messenger causes the receptor to change shape, initiating a process that results in a message being received by the cell. The messenger dose not undergo any reaction and departs unchanged, allowing the receptor to reform its origin shape. v Binding site of the receptors is equivalent o
14、f an enzymes active site, but has no catalytic activity. 配基的定义 v配基（ligand）是能与受体产生特异性结合的生 物活性分子，包括体内生物活性物质（如激素、 神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性的 生物活性物质如药物。 受体的特点 （1）饱和性（有限结合能力） 生物对细胞外信号的反应是 可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限 的。 （2）适度的亲和力 受体-配基复合物的形成是由受体量和 亲和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的 数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物 效应。 （3）配基专一性 受体
15、对配基应有结构专一性和立体专一性 。 （4）靶组织的专一性 特定的受体，只存在于一定范围的组 织细胞。 （5）亲和力与生物活性相关 这是判定专一性受体最重要的 依据 （6）须有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性 配基存在于生物体内。 v按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委 员会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类 ，即受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性 受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配 基依赖的转录因子受体等。 v根据细胞中受体存在的位置不同，按照受体的蛋白 质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能及信号 转导特征，将受体分为： 细胞质膜受体
16、G-蛋白偶联受体、通道性受体、催 化性受体。 胞内受体：配基依赖的转录因子受体 受体的分类 细胞质膜受体 v根据功能不同又可将细胞质膜受体分为 通道性受体 细胞质膜受体 G-蛋白偶联受体 催化性受体 v水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其 受体一般为质膜受体。 细胞质膜受体 v 通道性受体（channel-linked receptor） v通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的 跨膜蛋白，一般由45个肽链组成，每一肽链反复 多次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的 每个亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结 构，且每个亚基均含有4段跨膜结构。 v功能是通过增强特定离子的瞬间透过性控制神经系 统中反应最快的突触效应，介导可兴奋性信号的快 速传导 。如乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑 制性氨基酸受体等 G-蛋白偶联受体 vG-蛋白偶联受体（G-p
