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1、具有抗肿瘤活性铂类金属配合物研究进展 本科生毕业论文(设计) 题 目：具有抗肿瘤活性铂类金属配合物研究进展 学生姓名： 李 小 燕 学 号： 200912010134 专业班级： 化学09101班 指导教师： 刘 学 文 完成时间： 2013年5月 目 录摘 要1关键词11引言22具有抗肿瘤活性铂类金属配合物42.1第一代具有抗肿瘤活性铂类金属配合物-顺铂42.1.1 抗肿瘤作用机理42.1.2 试用病症及副作用72.2 第二代具有具有抗肿瘤活性铂类金属配合物72.2.1卡铂72.2.2奈达铂92.3第三代具有抗肿瘤活性铂类金属配合物102.3.1奥沙利铂102.3.2乐铂102.3.3庚铂1
2、12.4非经典铂类抗肿瘤药物122.4.1具有口服活性的铂类抗肿瘤配合物122.4.2多核铂配合物132.4.3具有空间位阻的铂配合物143铂类抗癌药物的抗癌机理小结154具有抗肿瘤活性铂类金属配合前景与展望16参考文献17致 谢20具有抗肿瘤活性铂类金属配合物研究进展具有抗肿瘤活性铂类金属配合物研究进展李小燕化学化工学院 化学专业09101班摘 要 顺伯自二十世纪七十年代起被批准并广泛应用于肿瘤的临床治疗,对于肿瘤疗效明显。但水溶性小、毒副作用大及获得性耐药等缺点极大的限制了铂类配合物的发展与应用。为了获得高效低毒的抗肿瘤药物,科学家们合成了数以千计的铂类配合物比如卡铂、奈达铂、奥沙利铂、乐
3、铂、庚铂等,并取得了阶段性进展。近年来非经典铂类抗肿瘤药物：具有口服活性的铂 ( )配合物、具有空间位阻的铂 ( )配合物、多核铂 ( )配合物，这几类新型铂配合物的抗肿瘤机理克服了传统铂类配合物水溶性小、毒副作用大及获得性耐药等缺点。本文阐述了近四十年来合成的铂类配合物的结构、抗肿瘤机理、适用病症以及副作用。关键词 肿瘤,抗肿瘤,铂类配合物,结构, 机理,Recent development in platinum complexes with anticancer activitiesXiaoyan LiChemistry and chemical engineering , chemis
4、tryclass 09101Abstract Cisplatin has been approved andwidely used as anticancer drugs in clinical application since 1970s.Although cisplatin exhibited excellent and broad-spectrum anticancer activities ,its lowsolubility,high toxicity,drug resistance,and otheradverse side-effects have limited its cl
5、inical applications.To obtain anticancer complexes with high efficacy and lowtoxicity,scientists have synthesized thousands of platinum complexes ,such as carboplatin,NDP,oxaliplatin,laboplatin,sunplatin and so-on.The non-classical antitumor platinum drugs -Orally active platinum()complexes,sterical
6、ly hindered platinum() complexes, multinuclear platinum() complexes,their antitumor mechanisms advantages overcoming cisplatin resistance and clinical trials .This paper reviews the recent developments in platinum complexes with anticancer activities, structure,the mechanism of anticancer ,adhibitio
7、n,adverse reaction.Keywords Cancer;Anticancer;Platinum complexes;structure; mechanism 1引言恶性肿瘤是严重威胁人类生命的多发病，为人类的第二大杀手。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明, 预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300 万人, 发展中国家为600 万人, 全年预计死亡人数达900 万人。专家预计癌症将成为人类的第一杀手。化疗是治疗癌症的重要手段, 但是其毒副作用较大, 于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们孜孜以求、不懈努力的奋斗目标。 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究
8、一般认是从20世纪40年代开始的。美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选。60年代已累集了丰富的资料，研发出20种有效的抗癌药物，对78种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。 对肿瘤的不同认识水平诞生了不同水平的治疗方法。在20世纪初，西方国家发现癌细胞比正常细胞分裂的时候多，于是研究了对生长过程中的细胞有破坏作用的化学药物，该药物沿
9、用至今，即化疗。可是正常细胞虽然分裂的时候少一些，但总要分裂的，于是化疗也会杀死大量的正常细胞，这成为化学药物的必然困境。90年代是我国药品发展的重要时期，肿瘤的研究取得了很大的发展，人们发现癌细胞内的很多蛋白和酶远远多于正常蛋白，如甲胎蛋白、端粒酶、微管蛋白、金属蛋白酶等。由于蛋白和酶的增加是由基因变异产生的，药物破坏了部分蛋白，基因还可以促进细胞继续合成蛋白来补充，于是这类药物在治疗肿瘤过程中表现不明显。 自上世纪七十年代以来有许多具有抗肿瘤活性的金属配合物得以发现,并通过科学家们的不断探索它们逐渐被用于临床治疗。1965美国学者发现了具有抗肿瘤活性的铂配合物。之后第一代铂类药物顺铂、锡铂
10、、顺氯氨铂，第二代铂类药物奈达铂、依铂、卡铂、卡波铂、碳铂，第三代铂类药物洛铂、奥沙利铂、诺贝铂、赛特铂等相继用于临床治疗。1989年,初次合成了具有抗肿瘤活性的钌类金属配合物,1999年投入临床实验。1979年发现具有抗肿瘤活性的钛类配合物,1986年进入临床试验.1971年发现锗类抗肿瘤配合物,1982年用于临床。1972年发现有机锡配合物,1884年发现钯配合物,现已进入临床试验。 目前临床上治疗癌症主要以化疗为主，而铂类药物作为临床上不可或缺的一线化疗药物，在研究与临床应用中取得迅猛发展。铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。它们具有一些独特的和卓越的理化性质, 一直在高新技术方
11、面发挥着重要的作用, 被喻为现代工业的维生素。自从第一代铂类药物顺铂用于临床，铂类药物沿着两个较宽方向发展，一是改善顺铂的毒副作用；二是克服其在瘤体内的耐药性。自70年代开始，人们从数千种铂化合物中仅筛选出10余种进行了临床试验。至1986 年卡铂上市, 成为第二代铂类药物，目前顺铂与卡铂在世界范围内被接受。随着近几年对铂类药物的作用机理、构效关系、以及临床治疗的深入研究内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。这种新型的铂类药物被称为第三代抗癌药，其代表药物有洛铂、奥沙利铂等
12、。近年来有许多新型抗肿瘤铂类金属得以合成,如具有口服活性的铂 ( )配合物 具有空间位阻的铂 ( )配合物 ,多核铂 ( )配合物。202具有抗肿瘤活性铂类金属配合物2.1第一代具有抗肿瘤活性铂类金属配合物-顺铂 顺铂于1844年制得，1898年分离得到顺反异构体，1967年发现其顺式异构体有抗癌作用，1969年开始应用于临床，1978年投入美国市场。目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参与治疗。顺铂中文别名又叫顺氯氨铂，顺式铂，顺式二氨二氯铂，属于无
13、机金属-铂的络合物，是铂类化疗药。外观呈黄色粉末状结晶、无臭，可溶于水，在水中可逐渐转化成反式并水解。具有细胞毒性，根据其独特的作用机理，进入肿瘤细胞后，水解为双羟双氨铂，与DNA交叉联结，从而抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤癌细胞的细胞膜结构，经临床验证表明本品对多种实体肿瘤如睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、骨肉瘤及黑色素瘤等均有较强的广谱抗癌作用，并得到广泛的应用。 图1 顺铂结构简式2.1.1 抗肿瘤作用机理 顺铂为金属铂类络合物，为细胞周期非特异性抗肿瘤药，临床证实顺铂广谱抗瘤、对厌氧细胞。顺铂分子中的中心铂原子对其抗肿瘤作用与双功能烷化剂相似，能与DNA产生交联，或形成D
14、NA与蛋B白质的交联，从而抑制DNA复制和转录，使细胞有丝分裂受到抑制。对RNA的影响较小，瘤细胞由于增殖较快而对顺铂的细胞毒作用较正常细胞更为敏感，由于DDP主要作用部位在DNA的嘌呤和嘧啶碱基，故DDP细胞最敏感，高浓度时可抑制RNA及蛋白质合成。作用机理： (1）跨膜运转铂类抗癌药物进人体内后，首先碰到细胞膜的障碍。细胞膜具有脂质双层结构，而药物的透过是采用浓差扩散的方式。扩散速度正比于浓度差，而扩散能力则由药物的化学特性决定。一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。铂族抗癌药物均含有氨或胺，整个分子为电中性，有一定的脂溶性，同时分子体积比有机药小，所以容易跨膜运转进入细胞。
15、（2）水合解离顺铂类抗癌药进入细胞后，由于细胞内的氯离子浓度低，它很快就发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，其化学反应为：cis-Pt(NH3)2Cl2十H20cis-Pt(NH3)2(H20)22+十2Cl-而四价铂在细胞内很不稳定，首先会被细胞内的抗氧化剂还原成二价，再发生类似水合解离反应。（3）定向迁移DNA是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。当顺铂水合解离形成Pt(NH3)2(H2O)22+后，受DNA的静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。（4）与DNA的加合cisPt(NH3)2(H2O)22+的化学性质活泼，水合分子很容易被其他配合体取代。当它到达DNA键时，DNA键的碱基嘌呤(N7)取代配位水，形成cisPt(NH3)2DNA加合物。加合作用改变了DNA正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分
